Разноврсна улога прокинетицина и прокинетицинских рецептора у неуроинфламацији, део 2

3.2. Паркинсонова болест

Паркинсонова болест је уобичајен неуродегенеративни поремећај ЦНС-а који се карактерише губитком допаминергичких неурона у субстантиа нигра парс цомпацта, што доводи до смањења концентрације допамина у стријатуму.

Паркинсонова болест је неуролошка болест која првенствено утиче на моторичке способности. Међутим, недавне студије су показале да Паркинсонова болест такође може утицати на памћење.

Док су многе студије показале да Паркинсонова болест утиче на памћење, овај ефекат није нужно негативан. Неки пацијенти су побољшали памћење након лечења Паркинсонове болести.

Студије пацијената са Паркинсоновом болешћу су показале да пацијенти често почињу да доживљавају благо оштећење памћења у раним стадијумима болести. Ово оштећење се обично манифестује као заборављање одређених детаља, а не као глобални губитак памћења. Међутим, како болест напредује, степен оштећења памћења се може повећати.

Ипак, не треба занемарити да почетак лечења Паркинсонове болести у раним стадијумима болести може помоћи пацијентима да одложе напредовање болести, чиме се боље штити њихово памћење.

Поред тога, истраживачи су такође открили да моторички тренинг и когнитивни тренинг такође могу помоћи пацијентима да побољшају своје памћење у лечењу Паркинсонове болести. Ови курсеви обуке могу помоћи пацијентима да вежбају различите области мозга, чиме се побољшавају памћење и когнитивне функције.

На крају, важно је нагласити да иако Паркинсонова болест може утицати на памћење, то не значи да ће сви пацијенти трпети такве последице. Многи пацијенти и даље могу да одрже добро памћење након што добију одговарајући медицински третман. Све док смо позитивни, Паркинсонова болест нас неће спречити да тежимо бољем животу. Види се да треба побољшати памћење. Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер има антиоксидативне, антиинфламаторне и анти-агинг ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Иако тачна етиологија још није јасна, неуроинфламација је идентификована као могући покретач патологије. Заиста, бројни научни подаци показују снажну микроглијалну активацију и производњу цитокина код пацијената са ПД [45].

Студија спроведена на постмортем мозговима показала је више нивое цитокина и про-апоптотичких протеина у стријатуму и цереброспиналној течности (ЦСФ) пацијената са ПД него код здравих особа [46].

Претклиничка ин виво студија је показала да је ПК2, који је физиолошки експримиран на веома ниским нивоима, значајно повећан у стриатуму мишева са ПД. И у1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (МПТП) моделу и МитоПарк моделу ПД трансгених мишева, прекомерна експресија ПК2 је већ примећена у прва фаза неуронске дегенерације пре појаве моторичких симптома.

ПК2 испољава неуропротективне функције. Везивањем за своје рецепторе у допаминергичким неуронима, ПК2 смањује смрт неуронских ћелија изазвану МПТП-ом, оксидативни стрес и митохондријалну дисфункцију.

ПК2 такође промовише митохондријалну биогенезу тако што повећава регулацију пролифератора пероксизома-активираног рецептора-гама коактиватора (ПГЦ-1) и митохондријалног транскрипционог фактора А (ТФАМ) и активирањем сигналних путева преживљавања ЕРК и АКТ.

Штавише, примена ПК2 интрастриата код мишева мења биохемијске и бихевиоралне дефиците изазване МПТП. Насупрот томе, третман са ПКР антагонистом ПКРА7 појачава ефекте изазване МПТП.

У истој студији, виши нивои ПК2 су пронађени у постмортембру и серуму пацијената са АД у поређењу са здравим особама истог узраста [47]. Повећање ПК2 у серуму корелира са смањењем лактата у ЦСФ, индексом оксидативног стреса и митохондријалне дисфункције, што указује на антиоксидативну функцију ПК2.

Истовремено, повећање ПК2 у серуму корелира са повећањем А 1–42 у ЦСФ, што указује на заштитну улогу ПК2 на синаптичком [48], као и на нивоу неурона-астроцита [25].

Астроцити, који постају реактивни током неуротоксичног стреса, евидентни су у неостријатуму пацијената са ПД, као и на животињским моделима ПД [49]. Астроцити се могу трансформисати у штетан проинфламаторни А1 фенотип или користан антиинфламаторни А2 фенотип [50].

ПК2 штити допаминергичке неуроне у ПД, индукујући А2 померање астроцита и производњу неуропротективних фактора (као што је Нрф2) и повећавајући унос глутамата [25].

Узети заједно, ови подаци о неуропротективној улози ПК2 уоченој у ПД сугеришу да агонисти за ПКР могу бити нови потенцијални терапеутици за сузбијање допаминергичне неуронске смрти која карактерише ову патологију. Поред тога, строго регулисан ниво ПК2 у серуму код ПД могао би се користити као рани биомаркер за болест.

3.3. Мултипла склероза

Мултипла склероза (МС) је аутоимуна и неуродегенеративна болест ЦНС-а коју карактерише запаљење са демијелинизацијом и астроглијалном пролиферацијом (глиоза) и главни је узрок нетрауматског неуролошког инвалидитета код младих одраслих [51].

Процес демијелинизације покреће инфламаторни одговор који укључује различите типове ћелија као што су Т лимфоцити, Б ћелије, активирана микроглија и макрофаги, док неуродегенерацију покрећу различити процеси, као што је оксидативни стрес који доводи до оштећења томитохондрија, које је индуковано или посредовано упалом [52 ].

Данас постоји концептуални помак у разумевању МС имунопатологије, удаљавајући се од улоге искључиво посредоване Т- или Б-ћелијама ка укључивању других типова ћелија. Посебно је добро описана улога микроглије у процесима поправке и ремијелинизације, што сугерише да би микроглија могла бити потенцијална мета за нове терапије лековима [53].

ПК2 и његови рецептори су експримирани у ЦНС-у [15], ћелијама коштане сржи и циркулирајућим леукоцитима [14]. ПК2 индукује мобилизацију и диференцијацију хематопоетских ћелија [18] и покреће упалу [24]. Експресија ПК2 је проучавана код мишева са експерименталним аутоимуноенцефаломијелитисом (ЕАЕ), животињским моделом МС, и код пацијената са релапсно-ремитентном болешћу МС [14].

Код ЕАЕ мишева, ПК2 се појачано регулише у кичменој мождини, у инфламаторно инфилтрираним ћелијама беле материје, и на мРНА и на протеину. Овај ПК2 се не може детектовати само у ЦНС-у, већ и на периферији, ћелијама лимфних чворова (ЛНЦ) и серуму ЕАЕ мишева.

Такође, у студијама на људима, нивои ПК2 су значајно виши у серуму пацијената са релапсом-ремитентном МС него код здравих особа, а транскрипти ПК2 су значајно повећане мононуклеарне ћелије инпериферне крви (ПБМЦ) [14].

Пошто су макрофаги главне компоненте инфламаторних инфилтрата ЦНС-а, и код ЕАЕ и код МС, они могу бити извор ГЦСФ-индукованог ПК2 [54]. И код хроничних ЕАЕ и код релапсирајућих/ремитентних (Протеолипидни протеин, ПЛП) животињских модела, превентивни и терапијски третман антагонистима ПКР, ПЦ1 или ПЦ7, значајно смањује тежину болести и упалу ЦНС-а и демијелинизацију.

Штавише, третман антагонистима ПКР смањује производњу интерферона (ИФН)-, ИЛ-17 и ИЛ-6, који су штетни за ЕАЕ јер промовишу активацију Тх17 и модулирају аутоимуни одговор против мијелинантигена у ЛНЦ [ 14]. У складу са овим подацима, исти аутори су показали да ПК2 такође може да појача Тх1 и Тх17 одговоре ин витро, у спленоцитима активираним против мијелинантигена, и да је овај ефекат антагонизован предтретманом са ПЦ7.

ПК2 промовише аТх1 фенотип повећањем лучења ИЛ-1б и ИЛ-12 и смањењем лучења ИЛ-10 и ИЛ-4 у макрофагима и спленоцитима мишева [24].

Нова улога ПК2 у патологији МС доводи до његове идентификације као важне потенцијалне мете за будућу терапијску примену. Циљ је пронаћи високо ефикасне и подношљиве лекове који су корисни посебно у раним стадијумима болести пре него што наступи трајна инвалидност.

3.4. Мождани удар

Крвно-мождана баријера је термин који се користи за описивање скупа особина које поседује васкулатура ЦНС-а. БББ регулише кретање јона, хранљивих материја и ћелија између крви и ЦНС-а.

Поремећај БББ оклузијом или сужењем крвних судова узрокован церебралном исхемијом доводи до смањене испоруке хранљивих материја с једне стране и повећаног кретања воде и протеина плазме у ЦНС, што доводи до формирања едема, с друге стране [55,56].

У исхемијском језгру, смањење АТП-а услед недостатка хранљивих материја доводи до низводних интрацелуларних сигналних догађаја као што је брза деполаризација мембране која доводи до прекомерног ослобађања глутамата, активације екстрасинаптичких НМДА рецептора, абнормалног прилива калцијума и формирања реактивних врста кисеоника, што на крају кулминира смрћу ћелије.

У таквим повредама, хипоксија и брзо ослобађање глутамата активирају различите гене који производе протеине са корисним ефектима, као што су неуротрофини, и друге са штетним ефектима, као што су проинфламаторни цитокини.

Ово доводи до погоршања оштећења ткива кроз активацију ендотелних ћелија и макрофага и регрутовање Т ћелија од стране БББ [57]. Експресија мРНА ПК2 се индукује у исхемијском кортексу и стријатуму након различитих патолошких инзулта, укључујући хипоксију, реактивне врсте кисеоника и ексцитотоксични глутамат.

Повреда након можданог удара, индукција ПК2 је двофазна: 1–3 х након повреде, глутамат индукује почетну прекомерну експресију ПК2, док се други максимум примећује након 24 х, што је последица активације фактора 1 алфа индуцираног хипоксијом (ХИФ1) [58].

Повећање нивоа ПК2, које фаворизује упалу, негативно утиче на патофизиолошки одговор на исхемијски мождани удар. Заиста, примена антагониста ПК2 рецептора или утишавање пк2 гена са РНАи доводи до смањења запремине инфаркта и блокаде централне инфламације.

Ова улога ПК2 је недавно потврђена у студијама на људима које показују повећање експресије ПК2 након руптуре абдоминалне аорте [59].

Међутим, прокинетика може играти двоструку улогу у неуродегенерацији и неуропротекцији. Заиста, ПК2 такође има заштитни ефекат у апоптотичким и некротским моделима церебралне исхемије, посебно подстиче развој исхемијске толеранције кроз активацију ЕРК1/2 и АКТ сигнализације [60]. Недавно је показано да ПК2 спречава смрт неуронских ћелија код трауматске повреде мозга путем фероптозе сузбијањем синтезе супстрата пероксидације липида, фосфолипида арахидонске киселине, деградације ЦоА лигазе 4 дуголанчане масне киселине (Ацсл4) и инхибиције [пероксида липида 61].

4. Контрола енергетског метаболизма

Промене ПК2 пута одређују промене у понашању при храњењу и осетљивости на инсулин које утичу на енергетску хомеостазу. Калманнов синдром (КС) мутације гена ПК2 и ПКР2 изазивају промене хормонске репродуктивне осе и аносмију и могу бити повезане са гојазношћу [22].

4.1. гојазност

Хипоталамус контролише стабилност телесне тежине кроз два различита неуронска круга: ПОМЦ/ЦАРТ и АгРП/НПИ неуроне са анорексигеним и орексигеним деловањем, респективно.

Равнотежа између ових неуронских кола надгледа регулацију уноса хране и потрошње енергије, а дисрегулација доводи до феномена гојазности. У исхрани са високим садржајем масти, вишак циркулишућих слободних масних киселина стиже до мозга на нивоу хипоталамуса и изазива локалну упалу повезану са микроглијалном пролиферацијом и повећањем циркулишућих цитокина.

Ова упала у хипоталамусу вероватно изазива синаптичко ремоделирање и неуродегенерацију што доводи до промена у сигналима ситости. У овом контексту, пре-адипоцити се разликују и адипоцити се повећавају у величини, што доводи до измењене експресије адипокина.

Ово је праћено имунолошким променама као резидентни макрофаги, који имају антиинфламаторну М2- поларизацију у мршавом масном ткиву, прелаз на М1- поларизацију, што доводи до експресије проинфламаторних медијатора и регрутације циркулишући моноцити [62]. Прокинетицин 2, нови адипокин који делује на Г-протеин спојен рецептор ПКР1, контролише унос хране [14,63].

Анорексични ефекти ПК2 зависе од активације неурона Арцуате Нуцлеус (АРЦ) који ослобађају меланоцит-стимулишући хормон и модулисани су специфичном физичком интеракцијом помоћног протеина рецептора меланокортина 2 (МРАП2) са ПКР1 [64,65].

Насупрот томе, периферна примена ПК2 показује тенденцију повећања храњења, вероватно због његове ограничене способности да индукује фосфорилацију СТАТ3 [66]. ПК2 и ПКР1 су осетљиви на нутритивни статус: недостатак хране током 24 сата се смањује, док унос хране индукује њихову експресију у хипоталамус пацова [67]. Током раног неонаталног периода, експресија ПК2 у хипоталамусу је повећана код мужјака и женки пацова, вероватно надокнађујући незрелост других система за регулисање апетита.

Нивои серумског ПК2 су значајно повећани код гојазне деце и кинеске популације са метаболичким синдромом, а ово повећање је у корелацији са повећањем индекса телесне масе (БМИ) [68,69]. ПК1 је потиснут код метаболички здравих гојазних пацијената који су подвргнути баријатријској операцији [70].

ПК2 такође показује анорексичне ефекте након периферне примене и спречава експанзију масног ткива супресијом пролиферације и диференцијације преадипоцита [14,71,72].

Заиста, мишеви са недостатком ПКР1- показују убрзање пролиферације и диференцијације преадипоцита. Експанзија масног ткива ствара хипоксичну средину која повезује и реципрочно регулише ангиогенезу и инфламацију кроз активацију ХИФ1, регулишући експресију ВЕГФ-а као и прокинетицина [71,73].

Показало се да ПК2 промовише инфламаторни фенотип мишјих макрофага и да смањује производњу антиинфламаторних цитокина ИЛ-10 и ИЛ-4 у мишпленоцитима [24]. ПК2 би вероватно могао да игра улогу у покретању фенотипског преласка са М1 на М2 и одржавању поларизације М2 да би се одржала адекватна функција адипоцита, али тачна улога ПК2 у овом процесу остаје да се разјасни.

ПК2 активира ПКР1 сигнализацију смањује унос хране [74], што сугерише да селективни агонисти ПКР1 могу имати терапеутски потенцијал за лечење гојазности.

4.2. дијабетес

Дијабетес типа 2 (Т2Д) је узрокован губитком инсулинске осетљивости у адипоцитима, мишићима и другим ћелијама зависним од инсулина, што доводи до губитка ефективне контроле концентрације глукозе, што доводи до упале и поремећаја метаболичких путева.

Једнослој ендотелних ћелија одваја интерстицијум од крви и лимфе и одређује двосмерни пренос растворених материја, макромолекула и инсулина преко крвне баријере (ББ) до метаболички активних ткива као што су мишићи, масноће и мозак.

Код дијабетеса, хронична инфламација ниског степена изазвана проинфламаторним цитокинима и оксидативним стресом нарушава интегритет ББ и мења дифузију инсулина и хранљивих материја из крви у ткива, што доводи до важних патолошких последица дијабетеса као што су оштећење срца, неплодност и компликације трудноће [75]. ].

Чвор ИРС1 рецептора инсулина активира два важна сигнална пута, ЕРК и АКТ, који контролишу раст ћелије и метаболизам регулишући унос и коришћење глукозе.

Код дијабетеса, повећање инфламаторних цитокина доводи до дисрегулације фосфорилације ИРС1, што нарушава трансдукцију инсулинског сигнала у корист ЕРК сигналних путева док блокира активацију АКТ. Код људи, нивои ПК2 у плазми су у негативној корелацији са пацијентима са Т2Д и честим С ПоНП нуклеотиизмом пк2 ген је повезан са Т2Д [76].

ПКР1 игра суштинску улогу у регулисању узимања ендотелног инсулина и формирању капилара. Мишји модел са ендотелно-специфичним ПКР1 губитком функције показује смањено узимање инсулина у ендотелним ћелијама и смањену активацију АКТ, као и дефектну експресију и активацију оксидативне синтазе азота [77].

ПКР1 такође регулише ослобађање инсулина преко ендотелних ћелија у скелетне мишиће, што је ограничавајући корак у преузимању инглукозе. У скелетним мишићима, ПКР1 је смањен у условима инсулинске резистенције, а фосфорилација АКТ је смањена [78].

Метформин (Мет) је широко коришћен третман за Т2Д јер индукује узимање глукозе активирањем АМП киназе. Мет администрација индукује експресију ПК2, ПКР1 и ПКР2 у кардиомиоцитима и тестисима, што пружа корисне ефекте против оштећења срца и тестиса повезаних са дијабетесом регулацијом АКТ/ГСК3 пута.

Овај налаз потврђује претходне податке који показују да је ПК2 укључен у преживљавање срчаног мишића и ангиогенезу путем АКТ и СТАТ3 путева [79,80]. Инсулинска резистенција доводи до секундарне хиперинсулинемије, која је кључна за компликације трудноће као што су поновљени побачаји и прееклампсија, као и метаболичке поремећаје као што је синдром полицистичних јајника (ПЦОС).

Инсулин, преко ХИФ1, регулише експресију про-ангиогеног фактора ПК1 у стромалним ћелијама људског ендометријума, утичући на њихову миграцију и последично на правилну имплантацију ембриона. Дихидротестостерон (ДХТ), али не и тестостерон, појачава ефекат инсулина на повећање нивоа ПК1 [81]. Дијабетес доводи до тешких неуроинфламаторних компликација као што је неуропатски бол.

У животињском моделу дијабетичке неуропатије изазване стрептозотоцином код мишева, показано је повећање експресије ПК2 и његових рецептора ПКР1 и ПКР2 у ишијадичном нерву и кичменој мождини, а ова прекомерна експресија је у корелацији са развојем механичке алодиније [82].

Третман антагонистом ПЦ1 нормализује нивое прокинетицина, враћа равнотежу про-анти-инфламаторних цитокина и смањује периферну имунолошку активацију у кичменој мождини и нервима дијабетичких мишева, чиме се блокира и алодинија и инфламаторни догађаји који су у основи болести [82].

5. Гастро-интестинална упала

Ентерични нервни систем (ЕНС), главни део периферног нервног система, састоји се од екстензивне мреже ентеричких и глијалних неурона који регулишу различите процесе у гастроинтестиналном тракту, укључујући покретљивост, локални проток крви, транспорт и лучење слузокоже. Он обухвата микрокола примарних аферентних неурона који реагују на локалне стимулусе и интегришу информације које координирају моторни излаз.

ЕНС стога има јединствена сензорна и моторичка својства. ЕНС се добија од матичних ћелија из нервног гребена које мигрирају у и дуж примарног црева. Дефекти у успостављању ЕНС узрокују ентеричне неуропатије, укључујући Хирсцхспрунгову болест (ХСЦР), коју карактерише одсуство ћелија ентерикнеуралног гребена (НЦЦ) у дисталном делу дебелог црева.

Систем за трансдукцију сигнала прокинетицина присутан је у ћелијама нервног гребена људског црева и, у интеракцији са неуротрофичним фактором који је изведен из линије глија ћелија (ГДНФ) и РЕТ сигнализацијом, обезбеђује додатни ниво сигнализације за одржавање пролиферације и диференцијације ентеричког НЦЦ [83].

РЕТ (преуређен током трансфекције) је трансмембрански гликопротеински рецептор-тирозин киназа укључена у развој бубрега и ентеричког нервног система током ембриогенезе.

РЕТ везивање комплекса лиганада породице ГДНФ са рецепторима породице ГДНФ активира неколико каскада трансдукције сигнала укључених у ћелијску пролиферацију, укључујући путеве МАПК и СТАТ3 [84]. пк2 гени, који су у неким случајевима присутни у комбинацији са ГДНФор РЕТ мутацијама, пружајући први доказ да се они сматрају генима осетљивости на ХСЦР [23].

Као што је раније поменуто, прокинетици су названи због своје способности да снажно контрахују уздужне траке глатких мишића илеалних заморчића [5]. Поред тога, орална примена ПК1 повећава секрецију цревне течности активацијом простагландинских рецептора [85]. Ова запажања, заједно са открићем да ПК2 може модулирати транспорт јона у цревима, повећавају могућност да инхибитори ПК2 могу имати неку клиничку корист у гастроинтестиналним поремећајима, као што су синдром иритабилног црева и инфламаторна болест црева [86].

Експресија гена Пк2 је снажно појачана у узорцима биопсије пацијената са улцерозним колитисом (РЦУ), а слична повећања су примећена на животињским моделима инфламаторног колитиса [87,88]. Изложеност мајке ниским нивоима кортикостерона током лактације, чини потомство (пацови које негују ЦОРТ) заштићеним од колитиса изазваног 2,4,6-тринитробензенсулфонском киселином (ТНБС) [88].

Ово смањење се може приписати мањој активацији НФ-κБ укљученог у експресију гена Пк2 [88,89]. Повишени нивои ПК2, као последица запаљења гастроинтестиналног тракта, такође изазивају висцерални бол преко прокинетицинских рецептора; заиста, антагонист ПКР може да преокрене инфламаторни висцерални бол [86].

6. Закључци

Неуроинфламација се дефинише као инфламаторни одговор унутар мозга или кичмене мождине повезан са активацијом глије са значајном производњом цитокина и хемокина, инфилтрацијом периферних имуних ћелија, едемом, повећаном пермеабилности и поремећајем крвно-мождане баријере. Ово оштећење може довести до инфилтрације имуних ћелија у мозак са последичним погоршањем централне упале.

Неуроинфламација, која се виђа код гојазности, дијабетеса, Паркинсонове и Алцхајмерове болести, изазива неколико преклапајућих неуродегенеративних механизама, укључујући оксидативни стрес, митохондријалну дисфункцију и упалу [90,91]. Систем прокинетицина је централни играч у неуроинфламацији 2) (слика 2). може бити нова терапијска мета за неуроинфламаторне болести.

Међутим, пошто је систем присутан у различитим ткивима и укључен је у бројне физиолошке процесе, употреба лека способног да антагонизује проинфламаторни ефекат прокинетика такође може изазвати појаву нежељених ефеката.

Слика 2. Шематски приказ инфламаторног стања. Неуроинфламација доводи до неуродегенерације и прекомерне активације микроглије и астроцита који ослобађају проинфламаторне цитокине и хемокине (плави кругови). Протеин ПК2 сличан хемокину (црвени кругови) луче неурони и астроцити. Након везивања за ПКР1 и ПКР2 рецепторе на ендотелним ћелијама промовише ангиогенезу и васкуларну пермеабилност.

Прилози аутора: РЛ и РМ су подједнако допринели рукопису. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Ово истраживање није добило спољно финансирање.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Није применљиво.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Гонзалес, Х.; Пацхецо, Р. Т-ћелија посредована регулација неуроинфламације укључене у неуродегенеративне болести. Ј. Неуроинфл.2014, 11, 201.

2. Багиинсзкиа, Е.; Ван Гиауа, В.; Схима, К.; Сукб, К.; Ана, ССА; Ким, СИ Улога инфламаторних молекула у напредовању и дијагнози Алцхајмерове болести. Ј. Неурол. Сци. 2017, 376, 242–254. [ЦроссРеф]

3. Ленг, Ф.; Едисон, П. Неуроинфламација и микроглијална активација код Алцхајмерове болести: Куда идемо одавде? Нат. Рев.Неурол. 2021, 17, 157–167. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Софрониев, МВ Астроцитне баријере неуротоксичној инфламацији. Нат. Рев. Неуросци. 2015, 16, 249–263. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Лидделов, СА; Баррес, БА Реактивни астроцити: производња, функција и терапеутски потенцијал. Иммунити 2017, 46, 957–967.[ЦроссРеф]

6. Касер, А.; Винклмаир, М.; Леппердингер, Г.; Креил, Г. Породица протеина АВИТ. Излучени протеини кичмењака богати цистеином са различитим функцијама. ЕМБО Реп. 2003, 4, 469–473. [ЦроссРеф]

7. Миеле, Р.; Латтанзи, Р.; Бонаццорси ди Патти, МЦ; Паиардини, А.; Негри, Л.; Барра, Д. Експресија Бв8 у Пицхиа пасторис за идентификацију структурних карактеристика за везивање рецептора. Протеин Екпр. Пуриф. 2010, 73, 10–14. [ЦроссРеф]

8. Латтанзи, Р.; Сацердоте, П.; Францхи, С.; Цанестрелли, М.; Миеле, Р.; Барра, Д.; Висентин, С.; ДеНуццио, Ц.; Порреца, Ф.; Де Фелице, М.; ет ал. Фармаколошка активност аналога Бв8 је модификована на позицији 24. Бр. Ј. Пхармацол. 2012, 166, 950–963. [ЦроссРеф]

9. Марсанго, С.; Бонаццорси ди Патти, МЦ; Барра, Д.; Миеле, Р. Докази да прокинетицин рецептор 2 постоји као димер ин виво. Целл.Мол. Лифе Сци. 2011, 68, 2919–2929. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Спосини, С.; Цалтабиано, Г.; Ханиалоглу, АЦ; Миеле, Р. Идентификација трансмембранских домена који регулишу просторни распоред и активност димера прокинетицин рецептора 2. Мол. Целл. Ендоцринол. 2015, 399, 362–372. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Десаубри, Л.; Кантхасами, АГ; Небигил, ЦГ Прокинетицин сигнализација у оси развоја срца и мозга: Терапијске опције за повреде срца и мозга. Пхарм. Рес. 2020, 160, 105190. [ЦроссРеф] [ПубМед]

12. Цхен, Ј.; Куеи, Ц.; Суттон, С.; Вилсон, С.; Иу, Ј.; Камме, Ф.; Мазур, Ц.; Ловенберг, Т.; Лиу, Ц. Идентификација и фармаколошка карактеризација прокинетицина 2 бета као селективног лиганда за прокинетицин рецептор 1. Мол. Пхармацол. 2005, 67, 2070–2076.[ЦроссРеф] [ПубМед]

For more information:1950477648nn@gmail.com