Оштећења визуелног краткорочног памћења у пресимптоматској породичној Алцхајмеровој болести: лонгитудинална опсервациона студија

За више информација:ali.ma@wecistanche.com

АПСТРАКТАН

Визуелна краткорочна меморија (ВСТМ0 дефицити укључујући ВСТМ везивање су повезани саАлцхајмерова болест(АД) од претклиничких до стадијума деменције, у попречном пресеку. Ипак, недостају лонгитудинална истраживања. Циљ ове студије је био да се процени функција ВСТМ лонгитудинално иу односу на очекивани почетак симптома у кохорти породичне Алцхајмерове болести. Деведесет девет особа (23 пресимптоматске; 9 симптоматских и 67 контрола) укључено је у проширену студију попречног пресека и подузорак од 48 (23 пресимптоматска носиоца, 6 симптоматских и 19 контрола), који су присуствовали две до пет посета са средњом интервал од 1,3 године, укључен у лонгитудиналну студију. Учесници су завршили задатак релационог везивања „Шта је било где?“ (који мери меморију за идентификацију објекта, локализацију и везивање за локацију објекта под различитим условима меморијског оптерећења и кашњења), неуропсихолошке процене и генетско тестирање. У поређењу са контролама, пресимптоматски носиоци у року од 8,5 година од процењеног почетка симптома показали су бржу стопу опадања перформанси локализације у условима дугог одлагања (4с) и у традиционалним неуропсихолошким мерама вербалне епизодне меморије. Ова студија представља прво лонгитудинално ВСТМ истраживање и показује да промене у резолуцији меморије могу бити осетљиве на праћење когнитивног пада у претклиничкимАлцхајмерова болестбар већ код промена у традиционалнијим вербалним епизодним задацима памћења.

Кључне речи:Породична Алцхајмерова болест, Алцхајмерова болест, претклиничка Алцхајмерова болест, визуелно краткорочно памћење, процењени почетак симптома

Изјава аутора кредита

Иванна М. Павишић Концептуализација, методологија, истраживање; Писање-Оригинални нацрт; Јеннифер М. Ницхолас: методологија, формална анализа, писање-преглед и уређивање; Иони Пертзов: Концептуализација, методологија, софтвер, писање-преглед и уређивање; Антоанетте О'Цоннор: администрација пројекта, истраживање, писање-преглед и уређивање, прибављање средстава; Иуиинг Лианг: методологија, прикупљање података, истраживање, писање-преглед и уређивање; Јессица Д. Цоллинс: Истрага, писање-преглед и уређивање; Кирсти Лу: Креирање података, преглед и уређивање писања; Пхилип СЈВестон: Администрација пројекта, Истрага, писање-преглед и уређивање, прибављање средстава; Наталие С.Риан: Истрага, писање-преглед и уређивање; Масуд Хусаин: Концептуализација, методологија, писање-преглед и уређивање; Ницк Ц.Фок: Концептуализација, методологија, писање-преглед и уређивање, прибављање средстава; Себастиан Ј. Црутцх: концептуализација, методологија, писање-преглед и уређивање, надзор, прибављање средстава.

1. Представљање

Прогресивна епизодна меморијаоштећење је централна, дефинишућа карактеристика Алцхајмерове болести (АД) (Дубоис ет ал., 2007; МцКханн ет ал., 1984). Недостаци краткорочне меморије (СТМ), способност привременог задржавања информација током неколико секунди (Аткинсон и Схиффрин, 1968, 1971), релативно су мање проучавани. Класично, СТМ је тестиран коришћењем мера 'спан' где се од учесника тражи да запамте низ стимулуса (Гроегер ет ал., 1999). Иако су такве квантне (дискретне) мере биле фундаменталне за развој нашег разумевања меморијске функције, оне нису толико осетљиве да детектују промене у резолуцији меморије због бинарне природе мерених одговора (тачно наспрам нетачног присећања). У 2014. години, Ма и колеге (Ма ет ал., 2014) предложили су нови приступ проучавању резолуције са којом се ставке задржавају, тврдећи да само зато што појединац не успе да се сети неког предмета то не значи да га се није сећао. уопште. Задаци одложене репродукције (нпр. (Пеицх ет ал., 2013; Пертзов ет ал., 2012, 2013)) се ослањају на памћење карактеристике и репродукцију тачних сачуваних карактеристика након периода задржавања користећи континуирани аналогни простор одговора (Баис ет ал. , 2009; Горгораптис и сар., 2011; Лианг и сар., 2016). У недавним студијама, пријављено је да су задаци одложене репродукције осетљивији од конвенционалних мера опсега СТМ, посебно у клиничким популацијама (Зокаеи ет ал., 2015).

Иванна М. Павишић, Јеннифер М. Ницхолас, Иони Пертзов, Антоинетте О'Цоннор, Иуиинг Лианг, Јессица Д. Цоллинс, Кирсти Лу, Пхилип СЈ Вестон а, Наталие С. Риан, Масуд Хусаин, Ницк Ц. Фок, Себастиан Ј. Штака

а Центар за истраживање деменције, Одељење за неуродегенеративне болести, УЦЛ Институт за неурологију, Лондон, УК

б УК Институт за истраживање деменције на Универзитетском колеџу у Лондону, Лондон, УК

ц Одељење за медицинску статистику, Лондон Сцхоол оф Хигиене анд Тропицал Медицине, Лондон, УК

д Одсек за психологију, Хебрејски универзитет у Јерусалиму, Израел

е Нуффиелд Департмент оф Цлиницал Неуросциенце, Университи оф Окфорд, УК

ф Одсек за експерименталну психологију, Универзитет у Оксфорду, Велика Британија

Концепт 'преклиничке АД' наставља да се развија и предмет је дебате, али тренутни клинички критеријуми, барем на основу истраживања, омогућавају да се дијагностикује код асимптоматских особа без доказа о објективном когнитивном опадању (Сперлинг ет ал., 2011) али са акумулацијом -амилоида (А) (Јацк анд Холтзман, 2013). Развијање бољег разумевања претклиничких промена АД и побољшање метода за рано откривање може понудити најбољу шансу за терапеутски успех пре него што дође до неповратног губитка неурона.

Цлицк то Цистанцхе тубулоса прах за Алцхајмерову болест

Једна важна линија истраживања сугерише да је способност повезивања карактеристика објекта заједно у визуелној краткорочној меморији (ВСТМ) критично погођена у АД (Делла Сала ет ал., 2012; Парра ет ал. 2009, 2010а, 2011, 2011; Павишић и сар., 2020а). Интересовање за ове задатке се повећало када су студије сугерисале да се оштећења могу открити у претклиничким фазама стања, осетљивије од других традиционалних мера памћења (Парра ет ал., 2010б). Студија Лианга и његових колега открила је недостатке за везивање локације објекта и локализацију циљне позиције код носилаца пресимптоматске породичне Алцхајмерове болести (ФАД), у условима најизазовнијих задатака (највеће оптерећење и најдуже кашњење за везивање локације објекта и највеће оптерећење преко кашњења за локализацију циљне позиције (Лианг ет ал., 2016)). ФАД је аутозомно доминантно стање узроковано мутацијама пресенилина 1 (ПСЕН1), пресенилина 2 (ПСЕН2) или амилоидног прекурсора протеина (АПП) (Риан ет ал., 2016), а његове патогене мутације у овим генима су скоро 100 посто пенетрант (Риман ет ал., 2014). ФАД дели многе карактеристике (тј. клиничке, радиолошке и хистопатолошке) са спорадичним АД (Россор ет ал., 1996; Риан и Россор, 2010), а старост на почетку ФАД је прилично слична међу члановима породице, што ову кохорту чини посебно вредном за проучавање претклиничких стадијума АД (Риман ет ал., 2014).

У светлу ових налаза, бројна питања остају неодговорена:

1. Да ли се претклинички дефицити попречног пресека у ВСТМ такође одражавају на лонгитудинални учинак задатка?;

2. С обзиром на то да се очекивана старост појединца када се симптоми појаве може проценити на основу почетка њиховог родитељства, какав је однос између ВСТМ учинка појединца и близине очекиваних година до почетка (ЕИО) у време тестирања?; И на крају, за поређење:

3. Да ли се лонгитудинални когнитивни пад код носилаца пресимптоматских и симптоматских мутација примећује у другим традиционалнијим задацима неуропсихологије?

Стога смо желели прво да проширимо рад Лианга и колега (Лианг ет ал., 2016) на већем узорку, а друго да истражимо како се ВСТМ и код пресимптоматских и код симптоматских носилаца мутације ФАД, променио са ЕИО. Коначно, за поређење, процењујемо лонгитудинални пад у традиционалним задацима неуропсихологије. Колико знамо, ниједна друга студија није испитивала ВСТМ функције лонгитудинално у претклиничкој групи као што је ФАД.

2. Методе

2.1. Дизајн студије и учесници

Учесници су регрутовани из текуће лонгитудиналне ФАД студије у Центру за истраживање деменције, Универзитетског колеџа у Лондону, који прима препоруке из целе Велике Британије ако су имали аутосомно доминантну породичну историју АД и познату патолошку мутацију у ПСЕН1 или АПП генима у најмање једном погођени члан породице. Здраве особе (без породичне историје АД) су такође регрутоване у студију из наше истраживачке базе података. Критеријуми за укључивање такође су захтевали од учесника да имају нормалну или кориговану на нормалну оштрину вида и вид боја и већу од или једнаку 70 процената просечне прецизности у идентификационом учинку при основној посети (видети (Лианг ет ал., 2016)).

Анализа мутација је спроведена коришћењем Сангеровог секвенцирања (Јанссен ет ал., 2003; Риан ет ал., 2016). Генетски резултати су били доступни за све ризичне појединце, било на клиничкој или истраживачкој основи. Генетски резултати истраживања су подељени само са статистичарима укљученим у студију и нису откривени учесницима или другим истраживачима који су остали слепи да ли су особе које су без симптома биле носиоци мутације или не-носиоци.

Сходно томе, студија је укључивала симптоматске носиоце, пресимптоматске носиоце и контроле: симптоматске особе су биле носиоци мутације који су имали когнитивне симптоме у складу са АД; пресимптоматске особе су биле носиоци мутације који нису развили симптоме и који су постигли нулту оцену на скали клиничке деменције (ЦДР) (Моррис, 1993), а контролни учесници су се састојали од неносилаца (ризичних појединаца који су били негативни на патолошке мутације) и здраве особе (из наше базе података истраживања). Према Лиангу и колегама, користили смо ЕИО као апроксимацију колико су појединци (пресимптоматски и симптоматски) били удаљени од почетка симптома (Лианг ет ал., 2016). Ово је засновано на старости појединца у време процене одузетој од старости у којој су њихови родитељи развили симптоме (Батеман ет ал., 2012; Риман ет ал., 2014) са позитивном вредношћу која указује на године од/после почетка и негативну вредност која означава године до/пре почетка. Слично претходним ФАД студијама (Вестон ет ал., 2020), извршили смо истраживачку анализу у којој су ПМЦ раздвојени на оне најудаљеније и оне најближе од очекиваног почетка користећи средњу вредност ЕИО ПМЦ-а у нашем скупу података (8,5 година пре почетак). Ово је резултирало у следеће четири групе на основу статуса учесника на почетној процени: носиоци симптома; 'рани' носиоци пресимптоматских мутација (ПМЦ) (више од 8,5 година од очекиваног почетка), 'касни' ПМЦ (мање од 8,5 година од очекиваног почетка) и контроле. Ово је урађено уз уважавање да се суптилне когнитивне промене дешавају чак и у пресимптоматским фазама ФАД-а (нпр. (О'Цоннор ет ал., 2020)) и да би изоловањем ПМЦ-а најближих настанку, суптилни когнитивни дефицити били израженији него код ПМЦ-а који су најдаље од очекивани почетак.

Поред тога, такође смо размотрили како перформансе континуирано варирају са а) ЕИО (за све ФАД носиоце: симптоматски и пресимптоматски) и б) стварним годинама до/од почетка симптома (АИО) за носиоце симптома (Н=6) и ПМЦ који су се током студије претворили у носиоце симптома (Н=3). Стварна старост на почетку је дефинисана као доба у којој је појединац или неко ко је добро познавао пацијента први пут приметио прогресивне симптоме ФАД-а.

Анализа пресека укључила је 99 особа: 67 контрола (16 браће и сестара који нису носиоци) и 32 носиоца мутације, од којих је 9 било симптоматично. Разлике између наше студије попречног пресека и Лианга и колега (Лианг ет ал., 2016) биле су: додавање н=17 ризичних (носилаца мутација и оних који нису носиоци) појединаца; н=1 носилац симптома и искључивање н=1 ризичне особе (погледајте додатне материјале, сл. е1, за детаље). Имајте на уму да статус мутације ових ризичних појединаца није откривен да би се спречило откривање генетског статуса.

Лонгитудинална анализа је обухватила 48 учесника који су присуствовали између 2 и 5 посета (медијан 3), у интервалима од 0.5 до 3,9 година (медијан 1,3): 19 контрола (12 браће и сестара који нису носиоци) и 29 носилаца мутације , од којих је 6 било симптоматично од прве процене. (Средње време праћења: контроле=2.8 [СД 1,7] година, опсег {{20}}–6; рани ПМЦ=3,7 [1,7] година, опсег=1–6 година; касни ПМЦ=3.4 [1,7] година, опсег=1–6; носиоци симптома=2.6 [0,7] година, опсег {{38 }}–4))

Сви субјекти су дали писмени информисани пристанак за учешће. Студију су одобрили Национална болница за неурологију и неурохирургију и Институт за неурологију Заједнички истраживачки етички комитет (накнадно, Национални комитет за истраживачку етичку службу, Лондон Куеен Скуаре, Одбор за етику истраживања реф 11/ЛО/0753).

2.2. Протокол

Протокол студије је укључивао клиничку и неуропсихолошку процену и „Шта је било где?“ ВСТМ експеримент (Пертзов ет ал., 2012). Спроведени су детаљни интервјуи са особама изложеним ризику од ФАД-а и њиховим блиским саговорницима како би се проценило присуство когнитивних симптома или симптома понашања који се могу приписати АД. АД је дијагностикован у складу са Дубоис критеријумима (Дубоис ет ал, 2007, 2010). Примењени су Фолстеинов мини-ментални преглед (ММСЕ) (Фолстеин ет ал., 1975), ЦДР (Моррис, 1993) и болничка скала анксиозности и депресије (Зигмонд и Снаитх, 1983).

Батерија неуропсихолошких тестова укључивала је мере неколико когнитивних домена: епизодно памћење (тест меморије препознавања (РМТ) за речи и лица (Варрингтон, 1996)); радна меморија (дигитални распон (Вецхслер, 1987)); интелектуална функција (Вецхслер скраћена скала интелигенције (ВАСИ) (Вецхслер, 1999)); извршна функција (Строоп (1935)); конфронтацијско именовање (тест именовања са степеном (МцКенна и Варрингтон, 1983); речник (Британска сликовна скала речника (БПВС) (Дунн и Дунн, 2009)); аритметика (Градед Диффицулти Аритхметиц Тест (ГНТ) (Јацксон19 и Варрингтон), визуелна перцепција (тест одлуке о објекту из батерије визуелног објекта и перцепције простора (ВОСП) (Варрингтон и Јамес, 1991)); брзина обраде (тест симбола цифара (Вецхслер и Де Лемос, 1981)) и процењена преморбидна интелигенција (Национално читање за одрасле Тест) (НАРТ) (Лав и О'Царролл, 1998; Нелсон, 1991) (Табела 1).

"Шта је било где?" је описан у претходним публикацијама (Лианг ет ал., 2016; Пертзов ет ал., 2012). Приказ задатка је приказан на слици 1. Учесници су седели око 42 цм испред интерактивног екрана осетљивог на додир (Делл Инспирон Оне 2320) са матрицом пиксела од 1920 × 1080- која одговара приближно 62 × 35◦ визуелног угла. У сваком испитивању, учесници су гледали 1 или 3 фрактална објекта, сваки насумично лоциран на екрану, и од њих се тражило да запамте и идентитет објекта и њихову локацију. Празан екран је затим приказан у трајању од 1 или 4 секунде (с), након чега је уследио тест низ у коме су се два фрактала појавила дуж вертикалног меридијана. Један од њих је био у претходном меморијском низу (циљни фрактал), док је други био фолија (дистрактор). Фолија није била непознат објекат, већ је била део општег скупа фракталних слика представљених током експеримента. Сви објекти укључујући фолије су извучени из скупа од 60 фрактала који су коришћени током експеримента. Од учесника се тражило да изаберу фрактал којег су запамтили из меморијског низа и повуку га на његову локацију. Ово је обезбедило континуирано мерење грешке локализације. Сваки учесник је извео блок вежбања од 10 покушаја (који нису укључени у анализу) након чега су следила два тест блока од којих се сваки састојао од 10 покушаја са 1 фракталом и 40 покушаја са 3 фрактала, са уравнотеженим бројем покушаја са кашњењем од 1с или 4с између меморије и тест низови.

У овом раду налази се фокусирају на три исхода који су укључени у претходну студију попречног пресека (Лианг ет ал., 2016): Неприлагођене средње вредности су дате са СД осим ако није другачије наведено. СД=стандардна девијација; НА=није применљиво; ПМЦ=носилац пресимптоматских мутација; ЕИО=процењене године до/од почетка симптома (негативна вредност указује на млађу старост од процењене старости у тренутку појаве симптома); АИО=стварне године до/од почетка (позитивне вредности указују на године након почетка); Резултати анксиозности и депресије са ХАДС=болничке скале анксиозности и депресије; ИК=квоцијент интелигенције; ММСЕ=мини испитивање менталног стања; ЦДР=скала оцењивања клиничке деменције; РМТ=тест меморије за препознавање; ГНТ=оцењени тест именовања; ВОСП ОД=одлука о објекту из визуелног објекта и батерије перцепције простора. Распони цифара напред и назад су узети из ВМС-Р ¼ Вецхслерове меморијске скале. Неуропсихолошки подаци су били доступни на почетку за 64 учесника за ИК, вербални ИК; 98 за аритметички збир, ГНТ, НАРТ, ВОСП; 99 за РМТ лица, РМТ речи, распон цифара унапред, распон цифара уназад; 71 за БПВС; и 78 за Строоп (с). Подебљано=значајно; *: разлика између групе пацијената и контрола за ту варијаблу је била значајна при п < 0,05;="" **:="" разлика="" између="" групе="" пацијената="" и="" контрола="" за="" ту="" варијаблу="" је="" била="" значајна="" на=""><>

• Перформансе идентификације: пропорција покушаја у којима је изабран тачан објекат.

• Грешка локализације: растојање (у степенима визуелног угла) између центра циљног објекта једном постављеног на његову запамћену локацију и његове праве (оригиналне) локације у меморијском низу (само исправно идентификовани објекти).

• Грешке замене: проценат тачно идентификованих објеката смештених унутар ексцентричности од 4,5 степени других фрактала само у условима оригиналног низа-3- ставке (везивање локације објекта). У складу са претходним студијама (Лианг ет ал., 2016; Пертзов ет ал., 2012), коришћен је праг од 4,5 степени пошто објекти никада нису били представљени мање од 9 степени један од другог у меморијском низу и стога објекат није могао бити замењен са више објеката.

Лианг и колеге су такође испитали „Контролу најближе ставке (НИЦ)“: индекс прецизности локализације без обзира на идентитет објекта, израчунат као растојање између центра циљног објекта једном постављеног на његову запамћену локацију и центра најближе локације у меморијски низ – која год ставка била, тј. агностична је према идентитету најближег фрактала. Обезбеђивао је меру грешке локализације умањујући ефекте грешака замене само за услов 3-ставки (Лианг ет ал., 2016; Пертзов ет ал., 2013). Резултати за овај исход су дати у Додатним материјалима (одељак 2.2)

2.3. Статистичка анализа

Због искривљене дистрибуције, апсолутна грешка локализације је трансформисана лог-трансформисана и пропорција грешака замене је трансформисана квадратним кореном пре анализе.

2.3.1. Анализа попречног пресека

Као додатна студија, подаци су првобитно анализирани попречним пресецима. Основни демографски и неуропсихолошки резултати су упоређени између контрола и сваког од носилаца симптома, раних ПМЦ-а и касних ПМЦ-а користећи АНОВА или Крускал-Валлисов тест где је дистрибуција варијабле била искривљена. Фишерсов тачан тест је коришћен за упоређивање полне дистрибуције између група.

Перформансе ВСТМ-а при основној посети су упоређене између контрола и сваког од носилаца симптома, раних ПМЦ и касних ПМЦ-а користећи моделе логистичке регресије за идентитет објекта и модел линеарне регресије за све друге мере. За поновљене мере коришћене су робусне стандардне грешке. Модели су прилагођени за кашњење (1 према 4 с), блок (1 према 2), број ставки (1 према 3, где је релевантно), пол, старост на почетку и НАРТ на почетку. Тестови интеракције су коришћени да би се испитало да ли су групне разлике у перформансама варирале у зависности од кашњења, блока и броја ставки.

2.3.2. Лонгитудинална анализа

Да би се лонгитудинално проценила ВСТМ функција, промена током времена у ВСТМ је истраживана на три начина: и) поређење стопе промене у ВСТМ перформансама (за сваку метрику) између контрола и сваког од носилаца симптома, раних ПМЦ, касних ПМЦ (са групе дефинисане њиховим статусом на почетку). Лонгитудинална промена идентитета објекта је анализирана коришћењем модела логистичке регресије мешовитих ефеката, а анализа осталих ВСТМ исхода је користила линеарни модел мешаних ефеката. Модели су прилагођени за кашњење, блок, број ставки (где је релевантно), пол, старост на почетку и НАРТ на почетку, а тестови интеракције су коришћени да се испита да ли групне разлике у стопама промене перформанси варирају у зависности од кашњења, блока , и низ ставки. ии) испитивање повезаности између ВСТМ перформанси и ЕИО као континуиране мере (код пресимптоматских и симптоматских носилаца мутација) након прилагођавања за здраво старење. Ово је урађено укључивањем статуса носиоца мутације, ЕИО, ЕИО на квадрат (само код носилаца мутације) и старости приликом посете као предиктора у моделу. Укључујући контролу, подаци су омогућили процену утицаја старости при посети и на контролне групе и на носиоце мутације. Образложење за укључивање узраста у посету било је да се осигура да се свака разлика уочена у ВСТМ перформансама са повећањем ЕИО може приписати ЕИО пре него старењу, јер они који су најближи почетку такође имају тенденцију да буду старије животне доби. Ова анализа која користи ЕИО као континуирану меру укључена је да би се решила ограничења повезана са категоризацијом ЕИО мерења (Алтман и Роистон, 2006). Иии) испитивање повезаности између ВСТМ перформанси и АИО као сталне мере код учесника ФАД-а где је то било познато (симптоматски носиоци на почетку (Н=6) и касни ПМЦ који су постали симптоматични током студије-'конвертери': Н=3) након узимања у обзир здравог старења као и ЕИО анализе. Образложење за ову анализу је било да би стварне, а не очекиване, године до почетка пружиле прецизнију процену о томе како ВСТМ функција варира у зависности од близине почетка. Што се тиче приступа ''и)'', идентитет објекта је анализиран коришћењем модела логистичке регресије мешовитих ефеката, а анализа осталих ВСТМ исхода користила је линеарни модел мешаних ефеката за приступе ''ии)'' и ''иии)''. У приступима 'ии)' и 'иии)', за сваки модел, предвиђена средња разлика је израчуната за контроле и ЕИО или АИО у носиоцима, постављајући старост и НАРТ на просек узорка и за једнаку равнотежу полова и услове задатка и разлике између средње вредности за носиоце мутације и средње вредности у контролама такође су израчунали ЕИО и АИО. Штавише, модели су прилагођени за кашњење, блок, број ставки (где је релевантно), пол и НАРТ на почетку, а тестови интеракције су коришћени да се испита да ли се повезаност са ЕИО или АИО (респективно) разликује по кашњењу, блоку, и број ставки.

Коначно, да би се проценило да ли је когнитивни пад код носилаца пресимптоматских и симптоматских мутација примећен у другим традиционалнијим задацима неуропсихологије. лонгитудинална промена неуропсихолошких перформанси је упоређена између контролне групе и сваког од носилаца симптома, раних ПМЦ и касних ПМЦ, линеарна регресија мешовитих ефеката је коришћена за анализу ВАСИ вербалног ИК, ВАСИ перформансе ИК, аритметике, БПВС, ГНТ, НАРТ и Строоп . За РМТ речи, РМТ лица и ВОСП коришћен је модел логистичке регресије мешовитих ефеката. Модел ординалне логистичке регресије мешовитих ефеката је коришћен за распон цифара унапред и распон цифара уназад. Сви модели су прилагођени за пол, старост на почетку и НАРТ на почетку.

За све анализе статистичка значајност је постављена на п < 0.05="" и="" анализе="" су="" обављене="" на="" стата="" в.14="" или="" новијој.="" погледајте="" додатни="" материјал="" за="" више="" детаља="" о="" статистичким="" методама="" (одељак="">

3. Резултати

3.1. Анализа попречног пресека за Н=99

3.1.1. Демографија и традиционална неуропсихологија

Основне карактеристике група су представљене у табели 1. Шездесет седам контрола и 32 носиоца су завршили „Шта је било где?“ задатак у пресеку. Рани ПМЦ су били у просеку 12,9 година удаљени од очекиваног почетка и у поређењу са контролама били су у просеку млађи (т (95)=-1.89, п=0.{{40}} 62), и имао је ниже резултате у: вербалном ИК (т (60)=-2.55, п=0.013), БПВС (У {{15 }}, п=0.004) и НАРТ мере (У=204.5, п=0.006). Касни ПМЦ су били у просеку 5,8 година пре очекиваног почетка и у поређењу са контролном скупином имали су ниже образовање (У=183.5, п=0.021), нижу почетну анксиозност (У=219, п=0.034) и резултате депресије (У=205, п=0.018) и имао је значајно ниже резултате за вербални ИК (т (60)=-2.78, п=0.007), али слични резултати на преосталим мерама. Носиоци симптома били су у просеку 3,0 године након очекиваног почетка и као што се очекивало били су старији од контролне групе (т (95)=3.11, п=0.026), имали су нижи ММСЕ (У=65 , п < 0,001)="" и="" значајно="" лошији="" резултати="" на="" неуропсихолошким="" задацима="" укључујући="" аритметику="" (т="" (94)="-2.74," п="0.007)," рмт="" за="" речи="" (у="79," п="" {="" {55}}.001),="" распон="" цифара="" (у="158," п="0.015)" и="" строоп="" (у="39," п="">< 0,001)="" (табела="" 1).="" поред="" тога,="" глобални="" цдр="" скор="" је="" указивао="" на="" когнитивна="" оштећења="" у="" складу="" са="" ад="" (у="" релативно="" раној="" фази:="" средња="" вредност="0.6" (сд="" 0.2),="" опсег="0.5–1," табела="">

Основне карактеристике учесника укључених у лонгитудинално истраживање (Н=48) дате су у Додатним материјалима (Табела е1).

3.1.2. ВСТМ перформансе

ВСТМ перформансе су биле знатно лошије са већим оптерећењем меморије (3 према 1 ставка) (однос шансе (ОР) за тачну идентификацију=0.20 [95 процената ЦИ 0.15, { {13}}.28], З {{10}} − 9.86, п < {{30}}.{{20}="" }1;="" грешка="" локализације="2.82" пута="" већа="" [2,65,="" 3.00],="" т="" (97)="33.1," п="">< 0,001).="" дуже="" кашњење="" (4="" наспрам="" 1="" с)="" је="" такође="" повезано="" са="" лошијим="" перформансама="" идентификације="" (ор="0.82" [ци="" 0.71,="" 0.95],="" з="−" 265,="" п="0.008)" и="" локализацијом="" перформансе="" (грешка="" локализације="26.9" процената="" већа="" [21.9="" процената,="" 32.1="" процената],="" т="" (97)="11.73," п="">< 0.001)="" али="" није="" утицала="" на="" пропорцију="" замене="" (разлика="" у="" пропорцији="" грешке="" замене="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" т="" (97)="4.74," п="">

Носиоци симптома имали су 44.0 [95 процената ЦИ 25,4, 56,7] процената ниже шансе за тачну идентификацију мете (З=− 4.{{10}}8, п < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77,5]="" процената="" већа="" грешка="" локализације="" (т="" (="" 97)="3.85," п="">< 0.001)="" и="" направио="" већи="" удео="" грешака="" замене="" (разлика="" у="" √пропорцији="" грешака="" замене="0" .162="" [0.095,="" 0.231],="" т="" (97)="4.74," п="">< 0.001)="" у="" поређењу="" са="" контролама="" (такође="" видети="" табелу="" 1="" за="" неприлагођене="" средње="" вредности).="" није="" било="" значајних="" разлика="" између="" раних="" пмц="" и="" контрола="" или="" касних="" пмц="" и="" контрола="" (табела="" 1,="" слика="" 2).="" није="" било="" доказа="" о="" интеракцији="" између="" групе="" и="" кашњења="" или="" групе="" и="" броја="" ставки="" у="" идентификацији="" (тестови="" интеракције="" између="" група:="" кашњење="" х2="" (3)="4.34," п="0.227;" ставке="" (х2="" (3)="1.96," п="0.580)" или="" локализација="" (тестови="" интеракције="" између="" група:="" кашњење="" ф="" (3,97)="1.08," п="0." 362;="" ставке="" ф="" (3,97)="1.17," п="0.327)" перформансе.="" међутим,="" постојала="" је="" интеракција="" између="" кашњења="" и="" пропорције="" грешака="" замене="" (тест="" интеракције="" између="" група:="" ф="" (="" 3,97)="2.90," п="0.039)," при="" чему="" су="" носиоци="" симптома="" показали="" веће="" разлике="" у="" поређењу="" са="" контролама="" у="" дугом="" кашњењу="" (разлика="" у="" √пропорцији="" грешке="" замене="0.203" [0,121,="" 0,285];="" т="" (97)="4.89;" п="">< 0,001)="" од="" кратког="" кашњења="" (разлика="" у="" √пропорцији="" грешке="" замене="0.123" [0,058,="" 0,187];="" т="" (97="" )="3.78;" п="">< 0.001)="" (тестови="" интеракције="" за="" кашњење:="" носиоци="" симптома:="" ф="" (1,97)="8.27," п="0.005;" рани="" пмц:="" ф="" (1,97)="1.71," п="0.194;" касни="" пмц:="" ф="" (1,97)="0.01," п="">

Иако није било значајне интеракције групе са блоком (тестови интеракције између група: идентификација Х2 (3)=3.09, п=0.378; локализација Ф (3,97)=1.92, п {{10}}.131; замене Ф (3,97)=2.06, п=0.110 ), истражили смо перформансе у првом блоку по кашњењу, након што су Лианг и колеге открили значајно већи удео грешака замене у ПМЦ групи него у контролама, у првом блоку дугог кашњења (Лианг ет ал., 2016). Као што се видело у анализи која је комбиновала оба блока, у блоку 1 симптоматски носиоци су показали веће разлике у поређењу са контролама у стању дугог кашњења (разлика у √пропорцији грешке замене=0.159 [0,039, 0,279]; т (97 )=2.62; п=0.010) од кратког кашњења (разлика у √пропорцији грешке замене=0.079 [-0.02, 0.179]; т (97)=1.55; п=0.125) (тест интеракције за кашњење у блоку 1, носиоци симптома: Ф (1,97)=8.20, п {{50 }}.005). Нису се појавиле значајне разлике на пресимптоматском нивоу ни за једно кашњење у блоку 1 (табела 1, слика 2).

Узети заједно, налази попречног пресека представљени овде не реплицирају у потпуности студију Лианга и његових колега (Лианг ет ал., 2016). Конкретно, док су симптоматски учесници показали лошији учинак за све метрике у обе студије, ПМЦ (рани или касни) нису показали доказе за већу пропорцију грешке замене у стању са најдужим кашњењем као што је раније објављено (Лианг ет ал., 2016). Погледајте додатне материјале (одељак 2.4, слика-е.5) за директно поређење између нових учесника и кохорте коју су претходно објавили Лианг и колеге (Лианг ет ал., 2016) и дискусију за могуће разлоге за ове разлике.

3.2. Лонгитудинална анализа за Н=48

У лонгитудиналну анализу укључено је 48 особа које су завршиле најмање две годишње посете: 19 контрола; 20 особа које су остале ПМЦ током трајања студије: 12 раних ПМЦ, 8 касних ПМЦ; 3 конвертора-учесника који су каснили у ПМЦ на почетку, али су имали симптоме током последње посете и 6 носилаца симптома.

Узимајући у обзир све посете заједно, дуже кашњење (1 према 4с); веће оптерећење меморије (3 наспрам 1 ставке); и блок 1 (у односу на блок 2) имали су значајне ефекте на ВСТМ метрике што је резултирало лошијим перформансама: локализација, идентификација и грешка замене (већа грешка, лошије перформансе, погледајте Додатни материјали, одељак 2.3, за величину ефекта кашњења, оптерећење меморије и блок на свакој ВСТМ метрици).

3.2.1. Стопе промене ВСТМ функције

3.2.1.1. Перформансе идентификације. Током студије, било је малих промена током времена у перформансама идентификације унутар контрола и ПМЦ-а (З=− 0.11, п=0.913; рани ПМЦ: З { {9}}.19, п=0.850; касни ПМЦ: З=− 1.23, п=0.217), док је учинак за носиоце симптома опадао током времена (З {{ 18}} − 2.53, п=0.011) (погледајте табелу 2 за процентуалне шансе за тачну идентификацију током времена унутар сваке групе).

Није било значајне разлике у стопи промене перформанси идентификације између ПМЦ групе и контрола (рани ПМЦ: З {{0}}.22, п=0.830 у односу на стопу промене контрола, касни ПМЦ: З=− 0,85, п=0.395 у односу на стопу промене контрола, видети табелу 2 за величине ефекта), док су носиоци симптома показали бржи пад у перформансама идентификације у односу на време (З=− 2,10, п=0.036 у односу на стопу промене у контролама, са 42,8 [2,5, 66,4] процента ниже шансе за тачну идентификацију од контрола на почетној линији које се смањују на 64,7 [3,7, 80,2] ] проценат мање за годину 3, слика 3А).

Није било значајних интеракција на стопе промене између групе и броја ставке, дужине кашњења или блока тако да ова метрика није даље истражена (тест интеракције за промену током времена у све три групе: ставка: Х2 (3)=2. 64, п=0.451; кашњење Х2 (3)=2.08, п=0.557; блок: Х2 (3)=2.90, п {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Перформансе локализације. Перформансе локализације су углавном остале исте током студије за контроле (З=0.34, п=0.737) и ране ПМЦ (З=0.22, п {{10 }}.826), док се грешка локализације током времена повећавала за касне ПМЦ (З=2.55, п=0.011) и носиоце симптома (З=2.13, п { {18}}.033) што одражава смањење перформанси током времена (погледајте табелу 2 за прилагођене процентуалне промене у грешци локализације током времена унутар сваке групе)

Узимајући у обзир све услове задатка заједно, касни ПМЦ и носиоци симптома су показали тренд ка бржој стопи опадања перформанси локализације у поређењу са контролама (касни ПМЦ: З {{0}}.74, п=0. 082 у односу на стопу промене контрола и носилаца симптома: З=1.84, п=0.066 у односу на стопу промене контрола). Нису примећене разлике у брзини промене између раних ПМЦ и контрола (З=− 0,07, п=0.946) (видети табелу 2 за разлике у величини ефекта између сваке групе пацијената и контрола).

И број ставке и дужина кашњења, али не и блок, имали су значајан утицај на разлике у перформансама између група, са разликама у односу на контроле које су биле веће за дуже кашњење и у условима три ставке (укупни тест интеракције за средње вредности у све три групе: ставке: Х2 ( 6)=38.46, п < 0.001; кашњење: Х2 (6)=20.99, п=0.002; блок Х2 (6) {{ 14}}.71, стр=0.260).

Постојала је значајна интеракција између кашњења и групе у стопи промене (тест интеракције за промене током времена у све три групе: Х2 (3)=8.57, п=0.0 36), при чему за касну ПМЦ групу у стању кашњења од 4с, али не и услов кашњења од 1с (тест интеракције за промену током времена у касним ПМЦ-овима: Х2 (1) {{10}}.13, п {{ 12}}.013), касни ПМЦ су показали значајно већи пораст грешке локализације током времена него што је то примећено у контролама (4с, 1-ставка: З=2.02, п=0. 043 и 4с, 3-ставке: З=2.67, п=0.008, види табелу 2 за величине ефеката). Ова интеракција са кашњењем није примећена код других група пацијената (тест интеракције за промене током времена: рани ПМЦ: Х2 (1)=2.40, п=0.123; носиоци симптома: Х2 (1 )=0.72, п=0.396) и разлике у стопи промене између група нису зависиле од броја ставки или блока (тест интеракције за промену током времена у све три групе: ставке Х2 (3)=3.96, п=0.266; блок Х2 (3)=2.50, п=0.474), наглашавајући да пад перформанси локализације за касни ПМЦ је био специфичан за дужа кашњења. То је значило да је разлика у грешци локализације између касних ПМЦ-а и контрола била очигледна 2 године након почетне вредности, са највећом разликом у 3-ставкама, услов кашњења од 4с (разлика 11,0 [-10.0, 36,8 ] процената на почетку, повећавајући се на 35,4 [5,4, 73,8] процената за 3 године) (Слика 3Б). Рана ПМЦ група није показала разлике у односу на контролу у стопи промене грешке локализације у било ком стању (Табела 2). Носиоци симптома су генерално имали бржи пораст грешке у локализацији од контрола, али ово је достигло статистички значај само у 3-ставкама, услов кашњења од 1с (З=2.02, п=0.043, видети табелу 2 за величине ефеката).

3.2.1.3. Перформансе грешке замене. Учинак грешке замене за све групе, генерално је остао исти током студије (контроле: З=− 0.08, п=0.937; рани ПМЦ: З {{ 9}} − 1.20, п=0.231; касни ПМЦ: З=0.07, п=0.943 и носиоци симптома: З=− 1.18, п { {21}}.237, види табелу 2 за промене у пропорцији грешака замене током времена унутар сваке групе).

Није било разлике у стопи промене перформанси грешке замене током времена између ПМЦ група и контрола (раније: З {{0}} − 0.86, п {{3 }}.389 у односу на брзину промене контрола, касно: З=0.10, п=0.917 у односу на брзину промене контрола, види табелу 2 за величину ефекта Разлике). Иако су носиоци симптома направили већи удео грешака замене него контролне свеукупно (тест за средњу разлику у перформансама између група: Х2 (2)=20.47, п < {{20}}.{{="" 26}}01;="" разлика="" у="" пропорцији="" грешке="" √замена="" на="" почетку="0.182" [0,093,="" 0,239]="" и="" при="" посети="" 3="0.135" [0,043,="" 0,227]),="" није="" било="" разлике="" у="" стопи="" промене="" у="" поређењу="" са="" контролама="" (з="−" 1.02,="" п="0.309," слика="" 3ц)="" (видети="" табелу="" 2="" за="" разлике="" у="" величини="" ефекта="" између="" сваке="" групе="" пацијената="" и="">

Док је постојао само слаб доказ да су на разлике између група у променама током времена у заменама утицали блок и кашњење (тест интеракције за промене током времена у све три групе: блок: Х2 (3)=6.59, п { {4}}.{{30}}86; кашњење Х2 (3)=0.62, п {{10}}.{{40 }}89), посебно смо испитали кашњење од 4с блока 1, након што су Лианг и његове колеге открили веће грешке замене у ПМЦ-овима у овом стању (Лианг ет ал., 2016). Постојао је тренд већег повећања пропорције грешака замене прековремено за касне ПМЦ у поређењу са контролама (З=1.65, п=0.099 у односу на стопу промене контрола, види табелу 2 за ефекат величина), међутим, овај ефекат није достигао статистички значај. Није примећена разлика у стопи промене у односу на контроле за ране ПМЦ (З=0.21, п=0.830). Упркос томе што има већи удео замене у кашњењу од 4с блока 1 (тест за средњу разлику у перформансама између група: Х2 (2)=15.32, п < 0,001;="" разлика="" у="" √пропорцији="" грешке="" замене="" на="" почетној="" линији="" {{="" 32}}.177="" [0,086,="" 0,264]="" и="" приликом="" посете="" 3="0.172" [0,054,="" 0,289]),="" симптоматски="" носиоци="" нису="" показали="" никакву="" разлику="" у="" брзини="" промене="" у="" поређењу="" са="" контролама="" у="" овом="" стању="" (з="" {{44}="" }="" −="" 0.07,="" п="0.946)" (погледајте="" табелу="" 2="" за="" разлике="" у="" величини="">

3.2.2. Однос између перформанси ВСТМ и близине појаве симптома

3.2.2.1. Перформансе идентификације. Није било значајне повезаности између перформанси идентификације и ЕИО унутар ФАД носилаца (комбиновано симптоматски и пресимптоматски, Х2 (2)=4.24, п=0.120, сл. 4А–Ц ). Без обзира на то, перформансе идентификације су значајно смањене са АИО у анализи подгрупе симптоматских носилаца и конвертора (Х2 (2)=15.78, п < 0,001)="" (слика="" 4б).="" повезаност="" са="" еио="" се="" није="" разликовала="" по="" броју="" ставки="" (тест="" интеракције:="" х2="" (2)="2.42," п="0.298)," дужини="" кашњења="" (тест="" интеракције:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" п="0.705)" или="" блок="" (тест="" интеракције:="" х2="" (2)="1.12," п="">

3.2.2.2. Перформансе локализације. Грешка локализације је значајно повећана са ЕИО код носилаца мутације ФАД (Х2 (2)=7.46, п=0.024). Дошло је до значајне интеракције са бројем ставке (тест интеракције: Х2 (2)=27.97, п < 0.001)="" и="" дужином="" кашњења="" (тест="" интеракције:="" х2="" (2)="13" .60,="" п="0.001)" тако="" да="" је="" локализациони="" дефицит="" повезан="" са="" ближом="" појавом="" био="" већи="" са="" великим="" оптерећењем="" и="" великим="" кашњењем="" (тј.="" када="" су="" захтеви="" за="" меморијом="" били="" највећи),="" али="" није="" било="" интеракције="" са="" блоком="" (интеракција="" тест:="" х2="" (2)="2.54," п="0.280)." резултати="" су="" стога="" испитани="" по="" ставкама="" и="" кашњењу.="" дошло="" је="" до="" значајног="" повећања="" грешке="" у="" локализацији="" са="" мање="" година="" до="" процењеног="" почетка="" за="" носиоце="" пмц-а="" (или="" више="" година="" након="" појаве="" за="" носиоце="" симптома)="" у="" оба="" 3-="" стања="" ставке="" (кашњење="" од="" 1="" с:="" х2="" (2)="6" .64,="" п="0.036;" кашњење="" од="" 4с:="" х2="" (2)="12.94," п="0.002)" али="" не="" у="" 1-="" условима="" ставке="" (1с="" х2="" (2)="2.42," п="0.298;" 4с="" х2="" (2)="4.31," п="0.116)." повезаност="" је="" стога="" била="" најјача="" код="" 3-="" ставки,="" стање="" кашњења="" од="" 4с="" (слика="" 4д),="" где="" је="" примећена="" значајна="" разлика="" у="" средњој="" грешци="" локализације="" између="" носилаца="" фад="" (пресимптоматски="" и="" симптоматски)="" и="" контрола="" од="" 6="" година="" пре="" очекиваног="" почетка="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" процената,="" з="2,62," п="">

Грешка локализације је такође значајно повећана са АИО у оквиру симптоматских носилаца и конвертора (Х2 (2)=30.15, п < 0.001) (Слика 4Е).

3.2.2.3. Пропорција грешке замене. Није било значајне повезаности између пропорције грешке замене и ЕИО унутар ФАД носача (Х2 (2)=4.20, п=0.123, слика 4Г) нити са АИО у симптоматској групи са претварачима ( Х2 (2)=0.29, п=0.863, слика 4Х). Повезаност са ЕИО се није разликовала по дужини кашњења (тест интеракције: Х2 (2)=3.75, п=0.153) или блоку (тест интеракције: Х2 (2)=3 .58, стр=0.167).

3.2.3. Лонгитудинална промена учесника на традиционалној неуропсихологији

Пратећи наше налазе о бржој стопи опадања перформанси локализације, размотрили смо стопе промена у традиционалним задацима неуропсихологије. Значајна разлика између касних ПМЦ и контрола на РМТ речима примећена је отприлике годину дана касније од пресимптоматских промена уочених у перформансама локализације (тј. од 3 године након основне вредности), са 35.0 [45,6, 22,2] процената више стопа пада годишње (З=− 4.71, п < 0.001,="" сл.="">

Значајна разлика између контрола и ране ПМЦ групе примећена је за РМТ лица, али у супротном смеру од очекиваног (рани ПМЦ: 13,7 [1.0, 28.0] процената веће повећање перформанси по године, З=2.12, п=0.{{1{{20}}}}34). На пресимптоматском нивоу нису се појавиле даље значајне групне разлике. Док су вербалне мере и мере ИК показивале ниже вредности за ПМЦ на почетку, није било доказа за бржу стопу опадања у поређењу са контролама (ВИК: рани ПМЦ: 0.9 [-1.1, 2.9 ] поена годишње, З=0.85, п=0.398; касни ПМЦ: 0.0007 [-2. 3, 2.3], З=− 0.00, п=1.{{30}}; ПИК: рано ПМЦ: 0.07 [-1.5, 1.6] поена годишње, З=0.09, п=0.930; касни ПМЦ: 0.8 [{{43 }}.6, 1.0], З=− 0.91, п=0.363). Носиоци симптома су имали већу стопу опадања од контрола у: ИК перформанси (− 3,9 [-6.1, − 1,7] поена годишње, З=− 3,45, п < 0,001);="" аритметика="" (−="" 1,5="" [-2.7,="" 0,3]="" поена="" годишње,="" з="−" 2,51,="" п="0,012)" и="" распон="" цифара="" уназад="" (66="" процената="" већи="" пад="" годишње,="" или="0.34" [0.13,0.91],="" з="−" 2.16,="" п="">

4. Дискусија

4.1. Резиме налаза

Циљ ове студије је био да се истражи функција ВСТМ током времена користећи "Шта је било где?" задатак у претклиничкој АД кохорти као што је ФАД. Тачније, истражили смо а) разлике у стопи промене између симптоматских и пресимптоматских носилаца у поређењу са контролама; б) како је ВСТМ континуирано варирао у близини почетка и ц) да ли је лонгитудинални пад такође примећен у традиционалнијим мерама неуропсихологије. Главни налази су били да су 'касни' ПМЦ (унутар 8,5 година од процењеног почетка) имали значајно бржу стопу пада у перформансама локализације, што је у складу са претходним извештајима нашег центра за оштећење ПМЦ-а на овој мери користећи исти задатак. Међутим, за разлику од претходног извештаја (Лианг ет ал., 2016), ПМЦ нису показали значајну разлику у метрици пропорције грешке замене – бинарној мери погрешног повезивања. Важно је да су разлике у учинку локализације у односу на контролне уочене у ПМЦ-има барем већ након промена у традиционалним неуропсихолошким мерама вербалног епизодног памћења. Учинак локализације је такође била једина ВСТМ метрика која показује значајну повезаност са ЕИО са најјачим ефектима примећеним у условима дугог одлагања до 6 година пре процењеног почетка симптома. Други важни налази укључују носиоце симптома који показују бржу стопу пада у идентификацији и перформансама локализације (иако су ефекти локализације утврђени значајним само у једном стању – 3-ставке, 1с – највероватније због малог броја у овој групи) и идентификацију перформансе опадају са повећањем АИО.

Узето заједно, налаз локализационих дефицита код носилаца ФАД-а – посебно код оних који су били без симптома – указује на то да „Шта је било где?“ задатак може бити осетљив у праћењу претклиничког пада.

4.2. Преференцијални ефекат на перформансе локализације: шта мери ова метрика?

Релационо везивање у "Шта је било где?" задатак се конвенционално мери коришћењем метрике „пропорција грешке замене“. У овом приступу, ако је фрактал смештен унутар 4,5 степени од другог фрактала у меморијском низу, сматра се 'замењеним'. Док овај унапред дефинисани праг мери погрешно везивање као пропорцију грешке (у поређењу са парадигмама откривања промена које процењују тачност између везаних и невезаних услова, али не успевају да квантификују саму грешку), резултати представљени у овом раду сугеришу да метрика перформанси локализације, уместо пропорције грешке замене, може бити осетљивији на претклинички пад. Метрика перформанси локализације мери растојање између центра циљног објекта једном постављеног на његову запамћену локацију и његове праве (оригиналне) локације у меморијском низу након што је тачан фрактал идентификован. Стога би се могло тврдити да ова метрика указује на резолуцију или квалитет опозива идентитета објекта везаног за његову тачну локацију – са већом грешком која указује на мању прецизност меморије. Важно је да су уочени пресимптоматски дефицити иу метрици грешке локализације и метрике пропорције замене у извештају Лианга и колега (Лианг ет ал., 2016), а налази представљени овде указују да би перформансе локализације могле да представљају резолуцију или тачност релационог везивања осетљивије од пропорција грешке замене – барем у погледу праћења пресимптоматског опадања.

У складу са овим предлогом, на исти начин, да „услов само облика у коњунктивном задатку везивања облика-боја детекције промене, узима у обзир „невезани услов; метрика учинка идентификације овде може представљати „невезани услов. Док је значајно бржа стопа опадања перформанси идентификације такође примећена код носилаца симптома поред учинка локализације, дефицит у касним ПМЦ-има био је специфичан за перформансе локализације. Штавише, групне разлике између касних ПМЦ-а и контрола су смањене када се упоређују стопе промене у 'најближој контролној метрици предмета (погледајте Додатни материјали, одељак 2.2). Ово сугерише да се неке од непрецизности у памћењу идентитета и локације објекта могу објаснити тенденцијом да се фрактал погрешно локализује на локацију другог фрактала (без обзира да ли је то био циљ) и да је пропорција грешке замене – бинарност метрика-можда није била довољно осетљива да открије ову суптилну промену.

Фокус на перформансама локализације као мерилу тачности релационог повезивања је у складу са новијим погледима на моделе радне меморије, конкретно, на моделе ресурса, у којима се присећање постепено и континуирано смањује са све већим бројем ставки како су ресурси флексибилно распоређени (Баис и Хусаин, 2008; Викен и Ма, 2004). Важно је да се прецизност локализације смањила (степен грешке се повећао) када су три фрактала представљена у поређењу са једним. У том смислу, може бити релевантно приметити недавну студију Вестона и колега (Вестон ет ал.2020) која показује већу средњу дифузност за ПМЦ од контрола у прекунеусу – региону важном за менталне или визуелно-просторне слике и блиско повезаном са радном меморијом (Баддели, 2003). Ово наглашава да квантификовање прецизности у простору (нпр. кроз континуирану меру као што је перформанса локализације) може бити најпогодније за откривање суптилних когнитивних промена у ПМЦ. Поред тога, пошто су ови извори били доминантни у условима дугог одлагања, оштећење које је примећено у касним ПМЦ током времена може бити повезано са потешкоћама у процесима одржавања.

Спекулишемо да се наши лонгитудинални налази могу објаснити 'јединственим приказом заборављања хипокампуса на кратким и дугим временским скалама', који су недавно предложили Садех и Пертзов (2020) према којем сличности између кратких (интервал од неколико секунди између студија) и тест, нпр. СТМ или парадигме радне меморије) и дуге временске скале (интервали између студија и тестирања од неколико минута до дана/месеци) сугеришу да један механизам заснован на хипокампусу лежи у основи меморије у оба временска оквира. Ово је у супротности са некада преовлађујућим гледиштем да је хипокампус (који су неки предложили да буде један од најранијих региона захваћен АД патологијом од стране неких (Цхан ет ал, 2016; Фок ет ал., 1996; Лианг ет ал, 2017)) био искључиво укључен у памћење и заборављање у дугим временским размацима. Предлажемо да процес сличан убрзаном заборављању може пружити објашњење за уочене дефиците и да проток времена може бити извор заборављања у ПМЦ-има. задржава се нормално током периода до 30 минута, али се затим заборавља ненормално брзом брзином током наредних сати или недеља (Вестон ет ал., 2018). Аналогно томе, наши резултати сугеришу да је прецизност перформанси локализације у ВСТМ за касне ПМЦ опала убрзаном брзином у поређењу са контролама. Док је тачан механизам за овај процес слабо схваћен, хипокампус је умешан у формирање и задржавање сећања (Скуире, 2009). Значајно је да су претходни извештаји из нашег центра показали јаке корелације између перформанси локализације и запремине хипокампуса (једном прилагођене старости, полу и укупном интракранијалном волумену). Стога, могу постојати процеси специфични за хипокампус који су у основи овог феномена убрзаног заборављања на временским скалама - иако су други извештаји показали да атрофија у енторхиналном кортексу претходи оној у хипокампусу (Браак и Браак, 1991; Лианг ет ал. 2017) и ове теме су још увек у расправи у области АД.

4.3. Интегрисање ВСТМ резултата са претходном литературом

За разлику од извештаја из нашег центра од стране Лианга и његових колега који показују већи удео грешака замене у ПМЦ-има (Лианг ет ал., 2016), дефицити попречног пресека који су овде представљени примећени су само код симптоматских носилаца. Поред тога, није било разлике у стопи промене грешака замене ни за једну групу пацијената у поређењу са контролом. Док је раздвајање ПМЦ-а на 'касне' и 'рано' ново, ПМЦ-ови у целини такође нису показали већи удео грешака замене (види Додатни материјал, Слика-е5).

Бројни разлози могу објаснити ове разлике. Прво, разлике у карактеристикама узорка ПМЦ у поређењу са извештајем Лианга и његових колега (Лианг ет ал., 2016) су можда утицале на резултате. Укључивање више учесника ПМЦ (23 у нашој студији наспрам 12 код Лианга и колега и 6 додатних мутација – 5 ПСЕН1 и 1 АПП) значило је да су они у просеку били даље од очекиваног почетка и да су имали шири опсег ЕИО у поређењу са Извештај Лианга и његових колега (средња вредност ЕИО=9.5 (СД 5.0) наспрам 8.5 (3.8)). Ово је могло резултирати разликама у перформансама с обзиром на то да прогресија болести варира између гена (при чему су носиоци мутације ПСЕН1 чешће показивали неамнестичке когнитивне симптоме него носиоци АПП мутације (Риан ет ал., 2016; Сцахилл ет ал., 2013)) па чак и између мутација унутар истог гена (Павишић и сар., 2020б). Штавише, касни ПМЦ у нашој студији имали су ниже резултате анксиозности у поређењу са контролном скупином (у оба Н=99 и Н=48 узорцима) и то није био случај за ПМЦ групу Лианга и његових колега (у којој су пацијенти и контроле су имале сличне резултате анксиозности у поређењу са нашом контролном групом (Лианг ет ал., 2016)). Док се показало да високи нивои анксиозности негативно утичу на когницију (Окон-Сингер ет ал., 2015) и посебно на визуелну радну меморију (нпр. (Спалдинг ет ал., 2020)), импликације ниских резултата анксиозности на когницију су сложене и тешко је утврдити да ли је ово могло донети неку предност за касне перформансе ПМЦ-а, посебно у светлу смањеног увида који се понекад може приметити у пресимптоматским стадијумима ФАД-а. На крају, пошто је релативно прецизна локализација потребна да би се одговор рачунао као замена, грешке замене су можда биле недовољно заступљене у нашој студији (и код симптоматских и код пресимптоматских носилаца), посебно у светлу налаза грешке у локализацији. Незначајна интеракција између стопе пропорције грешке замене и кашњења у нашој лонгитудиналној анализи је такође била изненађујућа, али погоршање локализације, посебно за дужа кашњења, можда је прикрило и ову интеракцију.

Критична предност лонгитудиналних студија у односу на истраживања попречног пресека је способност да се процени када дође до промена. Недавно се појавио предлог који сугерише да је АД напредовао у две фазе: субхипокампална фаза коју карактеришу оштећења у функцији памћења без контекста, као што су они процењени задацима препознавања, праћена хипокампалним стадијумом када су оштећења у функцији памћења богата контекстом (као што је нпр. „асоцијативно памћење“) и који клинички одговара стадијуму у коме је евидентно когнитивно оштећење (Парра, 2017). У том погледу, релевантно је приметити да је лонгитудинални учинак ПМЦ-а био знатно лошији од контрола и у задатку „Шта је било где?“ (вероватно меморијска функција богата контекстом) и у РМТ-у за речи и да промене у метрика локализације задатка „Шта је било где?“ примећена је барем још од промена у РМТ задатку за речи. Пад у тестовима памћења препознавања обично је повезан са АД (нпр. (Диесфелдт, 1990)) и док је већина осетљивости је описан у симптоматској АД, неки извештаји сугеришу дискриминабилност за амнестичке пацијенте са благим когнитивним оштећењем са доказима биомаркера продромалне АД (Голдстеин ет ал., 2019). Међутим, релативна осетљивост и вишекомпонентна природа сваког теста свакако утичу на налазе. Нпр. , одређене области мозга које су активне током епизодног преузимања тестова препознавања (нпр. десни предњи префронтални кортекс (Ругг ет ал., 1998) или енторхинални кортекс (Вестон ет ал. , 2016)), такође се могу преклапати са неуронским корелатима везивања (фронтално-паријетално-МТЛ мрежа за коњунктивно везивање и паријетално-окципитално-темпоралне мреже за релационо везивање) (Јонин ет ал., 2019; Парра ет ал., 2015). Уздужне студије имиџинга, укључујући физиолошке мере као што је функционална магнетна резонанца, у претклиничкој популацији АД као што је пресимптоматски ФАД, су стога потребне да би се даље утврдило који региони мозга показују значајне дефиците у претклиничкој АД у поређењу са контролама и којим редоследом.

4.4. Ограничења

Тренутна студија има неколико ограничења. Прво, упркос повећаној величини узорка у поређењу са претходном студијом попречног пресека (23 пресимптоматска носиоца у овој студији наспрам 12 носилаца без симптома у (Лианг ет ал., 2016)), ово остаје релативно мало због ниске преваленције ФАД-а. Друго, прогресија болести је сложена и није добро окарактерисана у литератури, посебно код ФАД-а (Цаневелли ет ал., 2014; Пависиц ет ал., 2020б; Риман ет ал., 2014; Схеа ет ал., 2016). Како је наша студија укључивала носиоце мутација из педигреа са различитим мутацијама ПСЕН1 и АПП, могуће је да је разматрањем свих ФАД носилаца заједно, хетерогеност у прогресији болести између гена и мутација могла утицати на наше резултате. Међутим, стварање подгрупа заснованих на мутацијама не би било могуће због проблема око валидности моделирања тако малих група. Штавише, 'касни' ПМЦ су били хетерогена група у тим појединцима ЕИО обухватао 8,5 година пре очекиваног почетка; средња вредност=− 5,8 (СД 1,8) година и ове процене су непрецизне с обзиром на варијацију старости унутар породице на почетку (Риман ет ал., 2014). Истраживачка анализа која је урађена раздвајањем ПМЦ-а средњим поделом такође има своја ограничења, јер неки учесници могу лежати близу једни другима у ЕИО, али бити класификовани у различите групе. Ипак, истраживање перформанси ВСТМ и ЕИО на континуираној скали представљено је као комплементаран приступ, делимично из ових разлога. Треће, квалитативно посматрање ВСТМ учинка у 'конвертерима' показало је да за све ВСТМ метрике перформансе нису пратиле јединствен образац када су учесници прешли у асимптоматску фазу (за неке учеснике, резултати су се погоршали док су за друге остали стабилни). Извештавање о овој значајној варијабилности која је вероватно последица 100 испитивања које су учесници завршили приликом сваке посете, поред претходно поменутих ограничења, важно је јер покреће нова разматрања употребе таквих задатака на индивидуалном нивоу. На крају, наши налази се такође могу објаснити пажњом и фронталним/извршним захтевима овог задатка (са мерама локализације која је посебно осетљива због своје непрекидне природе), а не визуелно-просторним или меморијским аспектима пер се, као и разликама у животу. фактори курса (нпр. социоекономски статус и врста занимања), од којих се показало да неки утичу на почетак и стопу когнитивног пада код особа са одређеним ФАД мутацијама (нпр. (Агуирре-Ацеведо ет ал., 2016)).

Узети заједно, налази представљени у овом раду имају важне импликације на корисност и поузданост овог задатка, посебно пошто се одређени дефицити у ПМЦ-има (нпр. грешке замене) нису поновили. Приметно је да је недавна ФАД студија Нортона и његових колега (Нортон ет ал., 2020) открила да стање које захтева коњунктивно везивање боје и облика није првенствено повезано са тау (мерено позитронском емисионом томографијом – ПЕТ), већ да стање које није -везујући услов "само облик" показао је јачи однос. Ово наглашава да још много тога треба разумети о везивању ВСТМ-а и да ће групне студије које упоређују коњунктивно и релационо везивање током времена пружити критичне податке о томе на које процесе утиче, у којој фази и којим редоследом.

Уздужно посматрано, запажање да су дефицити уочени у касним ПМЦ-има, али не и у раним ПМЦ-има, поставља важна питања о томе када је „Шта је било где?“ задатак – или релационо везивање као когнитивна функција – може бити осетљив на праћење претклиничког пада АД. С тим у вези, вреди напоменути да су у анализи ЕИО као континуиране мере, дефицити уочени до 6 година пре процењене старости на почетку симптома (средња ЕИО касних ПМЦ). Будуће студије са већим узорцима и ширим спектром ЕИО би требало даље да истраже питања у вези са корисношћу и поузданошћу.

4.5. Закључци

Колико нам је познато, ово је прво лонгитудинално истраживање функције ВСТМ у претклиничком узорку као што је ФАД у периоду од много година. Наши налази истичу да процена степена грешке на континуираној скали може бити осетљива мера лонгитудиналног опадања у пресимптоматским фазама ФАД-а. Аналогно хипотези о убрзаном заборављању, спекулишемо да сличан феномен може објаснити ВСТМ дефиците, при чему се способност просторног памћења и задржавања меморијске репрезентације заборавља с временом 'убрзаном брзином' у пресимптоматском ФАД-у у поређењу са контролама.

У ширем смислу, ови резултати заслужују даље истраживање, посебно у светлу сличности између спорадичне и породичне АД и важности идентификовања и праћења појединаца под ризиком од развоја АД што је раније могуће за интервентна испитивања. Будуће лонгитудиналне студије, које у идеалном случају дају задатке коњунктивног и релационог везивања на исти узорак, можда ће желети да истраже корелацију учинка са функционалним исходима, запремином хипокампуса или таложењем амилоида-бета, како би даље потврдили његову употребу у сврхе скрининга и праћења у ФАД и друге претклиничке АД популације шире.