Ксенотрансплантација: тренутни изазови и нова решења

Апстрактан

Да би се решио текући недостатак органа доступних за замену, покушана је ксенотрансплантација срца, рожњаче, коже и бубрега. Међутим, главна препрека са којом се суочавају ксенотрансплантације је одбацивање због циклуса имунолошких реакција на трансплантат. И адаптивни и урођени имуни систем доприносе овом циклусу, у којем природне ћелије убице, макрофаги и Т-ћелије играју значајну улогу. Док напредак у области генетског уређивања може заобићи неке од ових препрека, биомаркери за идентификацију и предвиђање одбацивања ксенотрансплантата тек треба да буду стандардизовани. Неколико маркера Т-ћелија, као што су ЦД3, ЦД4 и ЦД8, корисни су и у дијагнози и у предвиђању одбацивања ксенотрансплантата. Штавише, повећање нивоа различитих циркулишућих ДНК маркера и микроРНК такође предвиђа одбацивање ксенографта. У овом прегледу сумирамо недавна открића о напретку у ксенотрансплантацији, са фокусом на свињу на човека, улогу имунитета у одбацивању ксенотрансплантата и његове биомаркере.

Имуно одбацивање је природна реакција која постоји у сваком људском телу. То је начин на који се тело штити елиминисањем штетних страних материја. Када се стране ћелије или органи трансплантирају у људско тело, често се доживљавају као штетне супстанце, које изазивају напад имунолошког система. Због тога се имунолошко одбацивање може сузбити употребом лекова против одбацивања.

Међутим, наше недавне студије су показале да имуни систем не само да препознаје и искључује ксеногене ћелије, већ и ствара дугорочну одбрану од ових ксеногених ћелија. Генерисање овог одговора антитела се постиже модулацијом ћелија: ћелијске интеракције и лучење цитокина. Ови молекули и ћелије помажу у смањењу одбацивања, а истовремено јачају имунитет тела на ксенотрансплантате.

Стога, не само да можемо ублажити имунолошко одбацивање, већ можемо и повећати имунитет стимулисањем имунолошког система. Ово даје наду за ксенотрансплантацију. Поред тога, можемо користити алате за уређивање гена да променимо функцију имуног система ин виво, да се боље прилагодимо трансплантацији ксеногених ћелија или органа.

Да сумирамо, веза између ксенотрансплантације и имунитета је веома блиска. Удубљивањем у то како имуни систем реагује, можемо ублажити имунолошко одбацивање током трансплантације и повећати отпор тела на стране ћелије или органе. Не само да би ово могло унапредити историју медицине, већ би могло вратити многе животе у живот. Ово показује важност имунитета за људско тело. Цистанцхе може значајно да побољша имунитет јер месни пепео садржи разне биолошки активне компоненте, као што су полисахариди, две печурке и Хуанг Ли, који могу да стимулишу имуни систем. различите врсте ћелија, повећавајући њихову имунолошку активност.

Кликните додатак цистанцхе десертицола

Кључне речи

Ксенотрансплантација, имунолошко одбацивање, дијагностички биомаркери, предиктивни биомаркери, генетско уређивање, ксеноантигени, индукција толеранције.

Увод

Продужени животни век људи током последњих деценија повећао је преваленцију све већег броја хроничних болести1. Све већа примена трансплантације органа, последњег средства и коначног лечења завршног стадијума отказивања органа, довела је до диспаритета у понуди и потражњи за таквим органима1. Стога је ксенотрансплантација постала привлачно решење за превазилажење ове препреке2. Америчка администрација за храну и лекове дефинише ксенотрансплантацију као „сваку процедуру која укључује трансплантацију, имплантацију или инфузију у човека који прима или (а) живе ћелије, ткива или органе из нељудског животињског извора, или (б) течности људског тела, ћелије, ткива или органи који су имали ек виво контакт са живим нељудским животињским ћелијама, ткивима или органима“3. Тренутно је пријављена употреба ксенотрансплантата углавном за бубреге, срца, јетру, кожу и рожњачу4.

Свиње су врста избора за узимање органа за ксенотрансплантацију, јер имају анатомски сличне органе као и људи и погодне су за генетску модификацију5. Они су високо узгајани и често се конзумирају, отварајући пут етичкој одлуци да се свињски органи користе за лечење људских болести. Иако су генетске разлике између људи и свиња веће него код примата, употреба органа примата није одржива из етичких разлога и зато што се већина примата сматра угроженом5. Штавише, органи примата имају значајну шансу да носе вирусе који могу да заразе људе5. Стога су развијене технике генетског инжењеринга да би се смањиле генетске разлике свиња и људи1, утирући пут за коришћење органа свиња за ксенотрансплантацију. Заиста, недавне студије су описале два успешна случаја трансплантације бубрега од свиња код пацијената са можданом мртвим6, а друга је известила о успешном случају трансплантације срца са свиње на човека7. Ова открића означила су велику прекретницу у области ксенотрансплантације.

Главна препрека са којом се суочавају ксенотрансплантације су имунолошке реакције. Иако је механизам иза хиперакутног одбацивања (ХАР) у ксенографту добро дефинисан, механизми акутног ћелијског одбацивања нису у потпуности схваћени2. Идентификовање механизама иза ћелијског одбацивања у ксенотрансплантацији може бити кључ за дужи опстанак ксенотрансплантираних органа. Штавише, за разлику од алотрансплантације, постоји недостатак података о стандардизованим предиктивним и дијагностичким маркерима ксенотрансплантације8, што би могло да омогући пажљиво праћење ксенотрансплантата9. У овом чланку ћемо укратко прегледати историју ксенотрансплантације, ксеноантигене који се представљају као препреке и генетске модификације за превазилажење ових препрека. На крају, истаћи ћемо улогу ћелијског имунитета активираног као одговор на ксенотрансплантацију и описати имунолошке маркере који се користе за предвиђање и откривање одбацивања ксенотрансплантата.

Кратка историја ксенотрансплантације

У 17. веку, први пријављени случај ксенотрансплантације (и трансфузије крви) људима извео је Жан-Баптист Денис који је трансфузовао крв јагњета 15-годишњем мужјаку који је патио од грознице10. Денис је касније наставио са трансфузијом крви од јагњади и телади, али са променљивим исходима, па су француски и енглески парламенти забранили трансфузију на неколико година10.

Године 1838, Схарп-Киссам је извршио прву трансплантацију рожњаче имплантацијом свињске рожњаче у око 35-годишњака11. У 19. веку, научници су почели да користе ксенотрансплантате коже различитих животиња, као што су свиње, овце, жабе, голубови и кокошке, као биолошке облоге12 и пресаднице говеђе ембрионалне коже као завоје за кожу13.

У 20. веку, Воронофф је покушао да „подмлади“ старије мушкарце спроводећи неколико трансплантација тестиса шимпанзи и павијану14, наводно чиме је подигао ниво енергије код пацијената. Шездесетих година прошлог века, Реемтсма је извршио 13 ксенотрансплантација бубрега од шимпанзе човеку, од којих већина није успела у року од 4-8 недеља због одбацивања или инфекција, осим једне која је трајала 9 месеци без знакова одбацивања на обдукцији15.

Прву ксенотрансплантацију срца урадио је 1964. Харди са срцем шимпанзе, које је било премало и није успело у року од неколико сати14. Током исте ере, Старзл је извео прве пријављене ксенотрансплантације јетре са ограниченим успехом. Међутим, након увођења такролимуса (потентног имуносупресора), извршио је две ксенотрансплантације јетре од павијана до човека, при чему је један пацијент преживео 70 дана14,16. Растућа инциденција дијабетеса типа-1 и сличности између свињског и хуманог инсулина мотивисали су размишљање о предностима ксенотрансплантације острва14. Тако су 1993. Грот и сар.17 извели прву ксенотрансплантацију острваца од свиње до човека, али нису идентификовали никакву клиничку корист.

Ксеноантигени и генетика

Модификације

Почетни покушаји ксенотрансплантата од свиње у човека били су ометани производњом антитела против галактозе-1,3-галактозе (Гал) антигена18. Отприлике 1 проценат природних људских антитела усмерено је против Гал епитопа и одговорно је за ХАР свињских органа прокрвљених људском крвљу18. Откриће епитопа Гал код свиња довело је до тестирања његове експресије код различитих животињских врста. Године 1988, Галили и сар.19 су показали да се анти-Гал антитело везује за различите ћелије сисара који нису примати, полуманата и мајмуна Новог света, док фибробласти људи, мајмуна и мајмуна старог света нису указивали на Гал експресију.

Напредак у области геномског уређивања је потом довео до развоја генетски модификованих свиња за превазилажење имунолошког одбацивања1, посебно хетерозиготних Гал-кноцкоут (ГКО) свиња 2002. и хомозиготних ГКО свиња 2003.20. Елиминација Гал-а повећала је преживљавање свињска срца код павијана током 2–6 месеци и спречила ХАР21, али није била довољна да потпуно избегне имунолошки систем6, што је довело до идентификације два додатна неГал епитопа као мета антитела: НеуГц и СДа22,23. Ова антитела су можда играла кључну улогу у одбацивању ксенотрансплантата бубрега од свиња са осиромашеним Гал на људе6. Адамс и сар.24 су открили да је елиминација и Гал и СДа гена продужила преживљавање графта до 435 дана у трансплантацији од свиње до примата. Заједно, Гал, НеуГц и СДа антитела чине више од 95 процената антитела формираних против ћелија свиња22,25 и могу представљати главне препреке за напредак клиничке ксенотрансплантације.

Ипак, нове студије на свињама са нокаутом Гал, НеуГц и СДа откриле су да коагулопатије изазване трансплантацијом такође ометају успех ксенотрансплантације и да прекомерна експресија регулаторних протеина за коагулацију код животињских донатора може да реши овај проблем1. Стога је један од главних циљева генетске модулације постао регулисање коагулационе дисфункције код примаоца графта, као што је тромбомодулин (ТБМ). Свињски ТБМ не успева да успешно ступи у интеракцију са људским тромбином, што доводи до стања прокоагулације26. Важно је да су Мива ет ал.27 открили да експресија хуманог ТБМ у ендотелним ћелијама свињске аорте успешно регулише коагулацију у људској плазми и инхибира активацију комплемента изазвану антителом. Штавише, терапија антителима у комбинацији са експресијом хуманог ТБМ спречава хуморално одбацивање и дисрегулацију коагулације и повећава преживљавање трансплантата преко 900 дана у трансплантацији срца од свиње до бабуна28.

Још једна атрактивна мета кандидата за генетску модулацију је ендотелни протеин-Ц рецептор (ЕПЦР). Иако је ЕПЦР свиња компатибилан са хуманим протеином-Ц26, Ивасе ет ал.29 су открили снажну позитивну корелацију између смањења агрегације тромбоцита код људи и експресије хуманог ЕПЦР-а у ендотелним ћелијама аорте свиње. На крају, Вхеелер ет ал.30 су показали да експресија хуманог ЦД39, који хидролизује АТП и АДП и спречава формирање тромба, спречава исхемију миокарда/реперфузиону повреду код трансгених свиња.

Друге генетске модификације се такође проучавају у покушају да се циљају путеви одбацивања ћелијског ксенографта (ЦКСР). На пример, због некомпатибилности хуманог СИРП-а и свињског ЦД47 (о коме се говори касније у чланку), Тена и сарадници 31 су користили свињске хематопоетске ћелије које експримирају хумани ЦД47, што је значајно повећало химеризам пресађивања у људској коштаној сржи. Експресија хуманог ЦД47 је такође довела до продуженог преживљавања трансплантата свињске коже на бабунима, при чему један случај није показао знаке акутног одбацивања током 53 дана32. У закључку, генетске модификације су кључне за успешну транзицију ксенотрансплантације у клиничка окружења.

Индукција толеранције у ксенотрансплантацији

Примаоци трансплантата захтевају комбинацију интензивне имуносупресивне терапије, а разни покушаји да се смање доза нису успели33. Стога су стратегије које изазивају толеранцију тренутно у развоју како би се продужило време преживљавања трансплантата и, на крају, зауставила имуносупресивна терапија34. Тренутно је донорска трансплантација тимуса најефикаснији метод за постизање толеранције у ксенотрансплантацији34. Студије су показале продужено време преживљавања бубрежног трансплантата од свиње до павијана више од 6 месеци након трансплантације ГКО бубрега и тимуса свиње35,36. Код људи, Монтгомери и сар.6 су трансплантирали ГКО тимус и бубрег свиња код два пацијента са можданом мртвом; међутим, период праћења био је прекратак да би тимус могао да потврди своје ефекте. Ипак, тимуси су били у стању да реваскуларизују и одржавају нормалну архитектуру.

Мешовити химеризам коштане сржи (МБМВ), који укључује производњу и донорских и самохематопоетских матичних ћелија од стране примаоца након не-мијелоаблативних режима трансплантације матичних ћелија, омогућио је алогене трансплантације без обзира на ХЛА баријере34. Иако је МБМВ успешан у моделима од свиња до миша, реплицирање таквих резултата било је тешко у студијама од свиње до примата34,37. На пример, Лианг и сар.38 су показали да је само 10 процената МБМВ од свиња до павијана резултирало успешним пресађивањем, са неуспехом пресађивања повезаних са повећаним нивоима анти-нон-Гал ИгГ после трансплантације. Све у свему, потребне су даље студије да би се утврдила ефикасност трансплантације тимуса и МБМВ у изазивању толеранције.

Хистолошки и системски исходи одбацивања ксенографта

У року од неколико минута до сати од трансплантације графта, ксенографт се уништава помоћу ХАР-а, процеса посредованог већ постојећим Гал антителима1. Везивање ових антитела доводи до активације пута комплемента, што изазива лизу ендотелних ћелија1. Приметно, из непознатог разлога, ефекти смањења антитела и инхибиције комплемента су генерално ефикаснији код трансплантација срца и бубрега него код трансплантација плућа и јетре39–41. За разлику од других врста одбацивања, трансплантати не показују функционалност када се подвргну ХАР39. Хистолошки, овај процес карактерише масивно крварење и таложење комплемента, имуноглобулина и фибрина 39.

Акутно хуморално одбацивање ксенотрансплантата (АХКСР), такође познато као одложено одбацивање ксенотрансплантата, може бити покренуто природним Гал антителима или антителима формираним након сензибилизације трансплантата39. У последњем случају, антитела могу бити усмерена против Гал или не-Гал антигена, као што су НеуГц и СДа39. Хистолошки, овај процес подсећа на ХАР; међутим, може бити присутна некроза и трансмурална гранулоцитна инфилтрација крвних судова 39.

На крају, ЦКСР се може појавити након значајног временског кашњења након ксенотрансплантације. За разлику од ХАР и АХКСР, хеморагије и таложења фибрина и имуноглобулина нису примећени. Депозиције комплемента се могу видети, али су обично ниског интензитета 39. Механизми који леже у основи ЦКСР биће описани у следећем одељку.

Системски, три компликације карактеришу примаоце ксенографта: болести имунолошког комплекса, коагулопатије и инфекције. Због истакнуте улоге антитела у одбацивању ксенографта, депозити имунолошког комплекса могу се видети у различитим органима примаоца39. Након ксенотрансплантације од свиња до павијана, Холзкнецхт и сарадници42 су открили депозите павијана Ц3 и свињског вон Виллебранд фактора у слезини и јетри примаоца плућа. Занимљиво је да бабуни који су примили свињска срца и бубреге нису показали такве таложење. Депозити ИгГ и ИгМ пацова су такође пронађени у гломерулима пацова примаоца после трансплантације јетре од хрчка до пацова43.

С обзиром на штетну коагулопатију уочену код прималаца ксенотрансплантата, тромботичка микроангиопатија (ТМА) може се развити као фатална компликација након трансплантације која резултира тромбозом унутар крвних судова и исхемијском повредом1. Укратко, примаоци трансплантата брзо напредују у тромбоцитопенију, развијају шистоците и имају висок ниво лактат дехидрогеназе44. Са прогресијом ТМА, може се развити системска конзумна коагулопатија која доводи до смрти примаоца45. Међутим, овај проблем се може решити брзом ексцизијом ксенотрансплантата, инхибирајући даљу потрошњу фактора коагулације и побољшавајући преживљавање примаоца45.

На крају, потенцијални пренос патогена је главна брига у ксенотрансплантацији. Патогени свиња се генерално могу поделити у четири категорије: патогени који инфицирају здраве људе, патогени који инфицирају примаоце трансплантације код људи, патогени који личе на оне код примаоца трансплантације код људи и патогени специфични за свиње46. Патогени треће категорије, као што су свињски цитомегаловирус (ПЦМВ) и свињски аденовирус, повезани су са синдромским компликацијама код примата ксенотрансплантата свиња и нехуманих примата46. На пример, ПЦМВ је одговоран за дисеминирану интраваскуларну коагулацију, хематурију и смањено време преживљавања графта у трансплантацији од свиње до бабуна47,48.

Патогени специфични за свиње, као што су свињски ендогени ретровируси (ПЕРВ), су све већа забринутост због потенцијалног ризика од тихог преноса и генских промена46.

ПЕРВ се интегришу у свињски геном и могу се класификовати као ПЕРВ-А, ПЕРВ-Б и ПЕРВ-Ц49. ПЕРВ-А и ПЕРВ-Б присутни су код свих врста свиња, док је ПЕРВ-Ц присутан само код одабраних врста50. Рекомбинантни ПЕРВ-А/Ц, који се карактерише репликацијом високог титра, показао је способност инфицирања људских ћелија50. Стога се препоручује скрининг на присуство ПЕРВ-Ц и коришћење само свиња донора без вируса50. До данас, ниједна литература не описује ПЕРВ у претклиничким моделима од свиње до примата и клиничке трансплантације код људи, али се инактивација вируса може завршити коришћењем генетских модификација ако је потребно49. У закључку, неопходно је даље проучавати механизме који заобилазе фаталне компликације ТМА и конзумативне коагулопатије и развити скрининг тестове за потенцијалне инфективне организме.

Улога ћелијског имунитета у ксеногеном одбацивању

Имуни одговори након ксенотрансплантације укључују и урођени и имунолошки адаптивни систем1. Иако су главне ћелије укључене у одбацивање алографта цитотоксични Т-лимфоцити, реакције ксенотрансплантата активирају првенствено неутрофиле, природне ћелије убице (НК) и макрофаге51. Неутрофили брзо инфилтрирају и ћелијске и органске трансплантате52,53. Након активације, неутрофили ослобађају неутрофилне екстрацелуларне замке (НЕТ), мрежне структуре које изазивају оштећење кроз стварање реактивних оксидативних врста (РОС) и ослобађање дигестивних ензима2,54,55. Штавише, макрофаги препознају НЕТ као молекуларне обрасце повезане са оштећењем (ДАМП) који изазивају ослобађање цитокина и инфламаторних маркера (слика 1А)54.

Бројне студије су известиле о инфилтрацији НК ћелија унутар ксенотрансплантата, што их имплицира у одбацивање ксенографта51,56. Ове ћелије изазивају одбацивање било директном цитотоксичношћу или ћелијском цитотоксичношћу зависном од антитела (АДЦЦ). Директни пут је строго регулисан стимулативним и инхибирајућим рецепторима. НК-стимулишући рецептори, као што су природни убица група-2Д (НКГ2Д) и свињски УЛ16-везујући протеин-1 (пУЛБП-1), везују се за свињски лиганд НКп44 и неидентификовани молекул, односно 57,58, што доводи до ослобађања литичких гранула као што су гранзими и перфорин (слика 1Б)59. Супротно томе, инхибирајући рецептори, рецептор сличан Иг-у (КИР), Иг-сличан транскрипт-2 (ИЛТ2) и ЦД94, не препознају лако свињски леукоцитни антиген-1 (СЛА1), главну хистокомпатибилност свиња комплексни-1 молекул, пригушујући инхибицију НК у ксенографту58. У АДЦЦ путу, антитела депонована на површини ћелија ксенотрансплантата препознају НК ћелије путем интеракције са ФцРс1. Након активације, НК ћелије ослобађају гранзиме и перфорин, што доводи до апоптозе циљаних ћелија. Штавише, НК ћелије препознају анти-СЛА1 антитела, активирајући АДЦЦ пут (слика 1Ц)25.

Макрофаги су такође умешани у одбацивање ћелијских трансплантата и трансплантата органа60. Петерсон ет ал.61 су показали да је ксеногени Гал директан лиганд за људске моноците. Поред тога, имуни комплекси свињских ћелија са ксеногеним антителима као што су анти-Гал антитела везују се за Фц рецептор (Фц Р) и производе активациони сигнал62. Једном активирани, макрофаги доприносе зачараном кругу уништавања ксенографта, где их активирају Т-ћелије и, заузврат, активирају више Т-ћелија63. Штавише, макрофаги индукују директну цитотоксичност кроз производњу цитокина, као што су фактор некрозе тумора (ТНФ)-, интерлеукин-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6 (Слика 1Д)64 . Што се тиче инхибиторне повратне спреге, сигнални регулаторни протеин (СИРП-)-ЦД47 пут је важан регулатор активности макрофага1,65. Показало се да пут ЦД47 регулише хомеостазу еритроцита, тромбоцита и хематопоетских матичних ћелија66. СИРП-а препознаје ЦД47 као сигнал „не јести“, чиме се инхибира фагоцитна активност65, сигнал који користе ћелије рака да избегну имунолошки надзор. Међутим, Ванг и сарадници 67 су пријавили интерспециесну некомпатибилност ЦД47 након ксенотрансплантације, што доводи до неефикасне инхибиције макрофага.

Као и код трансплантације алографта, активација Т-ћелија је посредована у одбацивању ксенографта кроз директне и индиректне путеве1,68. Директним путем, интеракције између комплекса СЛА-1 и -2 са рецепторима Т-ћелија доводе до активације адаптивног имунолошког одговора против ксенотрансплантата (Слика 1Е)1. У индиректном путу, презентација ксеногених антигена од стране ћелија примаоца доводи до активације ЦД4 плус Т-ћелија, подстичући каскаду производње антитела и активације Б-ћелија (Слика 1Ф)1. На крају, цитокини произведени овим механизмом значајно повећавају цитотоксичност НК ћелија и макрофага69.

Као што је горе поменуто, Б-ћелије играју улогу у одбацивању ксенографта. Осиромашење Б-ћелија повећало је време преживљавања за 8 месеци након трансплантације срца са свиња на бабуне, што указује на значајну улогу Б-ћелија у одбацивању ксенотрансплантата, конкретно, одложено одбацивање ксенотрансплантата70. Б-ћелије производе анти-Гал антитело које циља на Гал антигене експримиране у ткивима свиња71 и везује се за његов антиген, што доводи до формирања комплекса. Заиста, исцрпљивање анти-Гал антитела доводи до повољнијих исхода, додатно имплицирајући Б-ћелије у одбацивању ксенотрансплантата71–73. Фенотипске карактеристике субпопулација Б-ћелија које производе анти-Гал антитела код људи нису идентификоване 72. Једна студија је показала да Б-ћелије слезине производе анти-Гал антитела, док перитонеалне Б-ћелије не, иако експримирају анти-Гал антитела. -Гал рецептори 73. Коначно, и урођени и адаптивни имуни систем играју значајну улогу у одбацивању ксенотрансплантата.

Биомаркери одбацивања ксенотрансплантата

Недостатак стандардизације међу методама које се користе за праћење одбацивања ксенотрансплантата изазива кључну потребу да се идентификују маркери који се могу користити за дијагнозу и предвиђање одбацивања8. Као што је наведено у табели 1, Монтгомери и сарадници 6 су приметили фокално таложење Ц4д 54 сата након трансплантације бубрега од свиње на човека, али без других значајних хистолошких или имунолошких индикација повреде посредоване антителима. Зхоу и сарадници 8 су такође открили да су ЦД68 плус макрофаги и неке ЦД3 плус Т-ћелије инфилтриране ксенографтом у моделима од свиња до миша 3. дана након трансплантације.

С обзиром на то да су НК ћелије главни тип инфилтрирајућих ћелија идентификованих у ксенографту51,56,81, Лин и сарадници74 су користили маркере као што су НК1.1 и ДКС5 да идентификују НК ћелије у моделима од свиња до миша. Користећи модификовани АДЦЦ тест, Цхен и сарадници 76 су открили да су мРНА и протеин сличних рецепторима наплате (ТЛР2) такође повећани у ендотелним ћелијама илијачне артерије свиње након излагања људском серуму. Штавише, нивои свињских проинфламаторних хемокина ЦЦЛ2 и ЦКСЦЛ8 такође су се повећали путем ТЛР2-посредованог пута76. Ови налази сугеришу да блокада ТЛР2 може продужити преживљавање ксенографта.

Биопсије графта могу изазвати инфекцију, ожиљке или индуковати одбацивање путем имунолошке активације након повреде75. Због тога је важно идентификовати неинвазивне маркере одбацивања за примену у клиничкој ксенотрансплантацији. Монтгомери ет ал.6 су открили ИгМ и ИгГ антитела усмерена против не- -Гал антигена у серумима пацијената са трансплантацијом бубрега од свиње на човека. Пошто је ИгМ ограничен на васкуларни простор, његово уклањање путем плазмаферезе може, теоретски, бити укључено у будућа испитивања ксенотрансплантације која укључују људе6.

Циркулирајућа ДНК се ослобађа након ћелијске смрти или апоптозе, што се сматра класичним налазима у ксенотрансплантацији8. Ослобађање циркулишуће свињске специфичне ДНК (цДНК) одражава инфилтрацију имуних ћелија у трансплантату и претходи производњи анти-свињских ИгМ/ИгГ антитела у моделима свиња-миш8. Штавише, цпсДНК је такође дала упоредиве резултате код мајмуна, што указује на потенцијалну изводљивост у клиничким окружењима8. Слично, нивои ДНК без ћелија (цфДНК) такође корелирају са повредом ткива у моделима ксенографта 77.

Док подаци о микроРНК специфичним за орган (миРНА) у ксенотрансплантатима остају ограничени, они су показали обећавајућу употребу као биомаркери одбацивања78. У моделу акутне инсуфицијенције јетре код свиња, повезани су нивои различитих миРНК добијених од свиња у плазми, укључујући ссц-миР-122, ссц-миР-192 и ссц-миР-124-1 са повредом јетре, бубрега и мозга, респективно82. Већина миРНА је сачувана међу врстама, што ограничава њихову употребу у области ксенотрансплантације78,83. Међутим, неке миРНК, као што је ССЦ-миР-199 б, специфична за свиње, могу бити корисне јер се могу разликовати од својих људских пандана и експримирати у јетри, срцу и плућима78.

Једна студија је такође приметила повећане нивое миР-146а и миР-155 код срчаних ксенотрансплантата и проценила ефекат имуносупресивног третмана на њихову експресију у моделима ксенотрансплантата срца од миша до пацова. У поређењу са имуносупресивним животињама, Зхао ет ал.79 су открили значајно смањење нивоа миР-146а и повећање експресије миР-155, промене које доводе до проинфламаторног стања код прималаца. Посебно, миР-146а игра улогу у инхибицији инфламаторних стања циљањем на различите НФ-κБ путеве84, а миРНА-155 је такође пријављено као промотер експресије ТНФ-а85. Заједно, ови налази могу пружити увид у потенцијалну употребу миРНА као биомаркера и мета имунотерапије која интерферира са РНК.

Недавна студија на нељудским приматима је такође пријавила повишене нивое Ц3 у очној водици пре одбацивања80. На крају, високи омјери ЦД4 плус/ЦД8 плус крвних зрнаца су у корелацији са краћим временом преживљавања трансплантата у трансплантацији оточића од свиње до нељудских86. Међутим, потребне су даље студије да би се проценила осетљивост и специфичност било којег предложеног маркера.

Закључак

У светлу недавне несташице органа, ксенотрансплантација би могла да пружи преко потребно решење за пацијенте којима је потребна трансплантација органа. Историјски гледано, главна препрека са којом се суочава ксенотрансплантација из извора свиња било је присуство Гал епитопа. Међутим, генетска модулација је омогућила развој модела свиња без овог епитопа. Овај напредак је продужио преживљавање ксенотрансплантата код људи и осветлио друге епитопе, као што су НеуГц и СДа, који изазивају имунолошко одбацивање. Дакле, студије су усмерене на идентификацију имунолошких механизама који доводе до одбацивања. НК ћелије, макрофаги и Т-ћелије су идентификовани као кључни играчи у кључној улози имуног система у одбацивању ксенографта

Штавише, методе које се користе за идентификацију одбацивања ксенотрансплантата заснивају се на онима које се користе у алотрансплантацији због недостатка стандардизације. Маркери Т-ћелија, као што су ЦД3, ЦД4 и ЦД8, изгледају обећавајући као предиктивни и дијагностички маркери одбацивања. Маркери ћелијске повреде, као што су цпсДНК и цфДНК, такође су идентификовани као рани предиктивни биомаркери одбацивања. Различите миРНА су такође препознате као маркери одбацивања и могуће мете за развој нових стратегија имунотерапије. На крају, детекција не- -Гал ИгГ и ИгМ антитела је недавно коришћена као маркер за одбацивање трансплантације бубрега од свиње до човека. С обзиром на недавни напредак у овој области, ксенотрансплантација би на крају могла постати одржива клиничка опција. Ипак, потребан је даљи напредак да би се превазишле компликације ТМА и конзумне коагулопатије. Штавише, потребно је више студија да би се упоредили различити маркери и идентификовао маркер одбацивања „златног стандарда“ у ксенотрансплантацији.

Етичко одобрење

Овај рукопис је прегледни чланак и не укључује етичка питања. Сви аутори су прегледали и одобрили коначну верзију рукописа.

Изјава о људским и животињским правима

Ова студија није укључивала људе или животиње.

Изјава о информисаној сагласности

Овај чланак није укључивао људе и, стога, информисани пристанак није применљив.

Изјава о сукобу интереса

Аутор(и) су изјавили следеће потенцијалне сукобе интереса у вези са истраживањем, ауторством и/или објављивањем овог чланка: Др Лерман је саветник компанија АстраЗенеца, ЦуреСпец, Буттерфли Биосциенцес, Берен Тхерапеутицс и Рибоцуре Пхармацеутицалс. Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Финансирање

Аутор(и) су открили да су примили следећу финансијску подршку за истраживање, ауторство и/или објављивање овог чланка: Овај рад је делимично подржан бројевима НИХ грантова: ДК120292, ДК122734, ХЛ158691 и АГ062104.

Референце

Лу Т, Ианг Б, Ванг Р, Кин Ц. Ксенотрансплантација: тренутни статус у претклиничким истраживањима. Фронт Иммунол. 2020;10:3060.

2. Маеда А, Когата С, Тоиама Ц, Ло ПЦ, Окаматсу Ц, Иамамото Р, Масахата К, Камииама М, Егуцхи Х, Ватанабе М, Нагасхима Х, ет ал. Урођени ћелијски имуни одговор у ксенотрансплантацији. Фронт Иммунол. 2022;13:858604.

3. Америчка управа за храну и лекове. Ксенотрансплантација. 2021. Приступљено 21. јуна 2022. хттпс://ввв.фда.гов/ваццинесблоод-биологицс/кенотрансплантатион

4. Цоопер ДКЦ, Гастон Р, Ецкхофф Д, Ладовски Ј, Иамамото Т, Ванг Л, Ивасе Х, Хара Х, Тецтор М, Тецтор АЈ. Ксенотрансплантација—тренутни статус и изгледи. Бр Мед Булл. 2018;125(1): 5–14.

5. Гротх ЦГ. Потенцијалне предности трансплантације органа са свиње на човека: поглед хирурга за трансплантацију. Индијац Ј Урол. 2007;23(3): 305–309.

6. Монтгомери РА, Стерн ЈМ, Лонзе БЕ, Татапуди ВС, Мангиола М, Ву М, Велдон Е, Лавсон Н, Детервилле Ц, Диетер РА, Сулливан Б, ет ал. Резултати два случаја ксенотрансплантације бубрега од свиње у човека. Н Енгл Ј Мед. 2022;386(20): 1889–98.

7. Куехн БМ. Прва трансплантација срца са свиње на човека означава прекретницу у ксенотрансплантацији. Циркулација. 2022;145(25): 1870–71.

8. Зхоу М, Лу И, Зхао Ц, Зханг Ј, Цоопер ДКЦ, Ксие Ц, Сонг З, Гао Х, Ку З, Лин С, Денг И, ет ал. Циркулишућа ДНК специфична за свиње као нови биомаркер за праћење одбацивања ксенографта. Ксенотрансплантација. 2019;26(4): е12522.

9. Цхан ЈЛ, Мохиуддин ММ. Ксенотрансплантација срца. Цурр Опин трансплантација органа. 2017;22(6): 549–54.

10. Роук ФА, СаА¯ П, Десцхампс ЈИ. Ксенотрансфузије, прошлост и садашњост. Ксенотрансплантација. 2007;14(3): 208–16.

11. Снидер Ц. Рицхард Схарп Киссам, МД, анд церопластиц ин ман. Арцх Офтхалмол. 1963;70:870–72.

12. Цоопер ДКЦ, Ексер Б, Тецтор АЈ. Кратка историја клиничке ксенотрансплантације. Инт Ј Сург. 2015;23(Пт Б): 205–10.

13. Силветти АН, Цоттон Ц, Бирне РЈ, Берриан ЈХ, Фернандез Менендез А. Прелиминарне експерименталне студије трансплантата коже ембриона говеда. Трансплант Булл. 1957; 4(1): 25–26.

14. Цоопер ДКЦ. Кратка историја трансплантације органа међу врстама. Проц. 2012;25(1): 49–57.

15. Вијкстром М, Ивасе Х, Парис В, Хара Х, Еззелараб М, Цоопер ДКЦ. Ксенотрансплантација бубрега: експериментални напредак и клинички изгледи. Киднеи Инт. 2017;91(4): 790–96.

For more information:1950477648nn@gmail.com