Ублажавање симптома код пацијената који су подвргнути дуготрајној хемодијализи: фокус на пруритус повезан са хроничном болешћу бубрега

Апстрактан

Од пробоја терапије замене бубрега, продужење животног века пацијената са завршном стадијумом бубрежне болести је ограничено. Међутим, пацијенти постају све гласнији да су, иако су им смртност и очекивани животни век важни, квалитет њиховог живота, а посебно ублажавање симптома повезаних са њиховим лечењем, у многим случајевима важнији. Већина симптома повезаних са дијализом и нежељених ефеката тренутно немају одобрене третмане у овој популацији пацијената, са неколико доступних третмана који се користе ван етикете, често без доказане ефикасности, али и даље потенцијално могу да додају додатне штетне ефекте тренутном оптерећењу симптома код пацијената. . Овај чланак ће илустровати како је разумевање патофизиологије једног, посебно оптерећујућег симптома дијализе (пруритус повезан са хроничном болешћу бубрега) резултирало дизајном, развојем и регулаторним одобрењем третмана за тај симптом. Пут који је овде описан може се применити на друге симптоме повезане са дијализом, што значи да ако не можемо да додамо године животима пацијената, можемо барем додати живот њиховим преосталим годинама.

Кључне речи

пруритус повезан са хроничном болешћу бубрега, дијализа, дифеликефалин, квалитет живота, ублажавање симптома.

Кликните овде да бисте добиликористи Цистанцхе

Увод

Овај чланак ће илустровати дизајн, развој и регулаторно одобрење третмана за један, посебно оптерећујући симптом дијализе [пруритус повезан са хроничном болешћу бубрега (ЦКД-аП)]. Ово је постигнуто признавањем важности управљања симптомима ЦКД-аП за пацијенте и разумевањем основне патофизиологије симптома. Ово је омогућило развој третмана који циља на ЦКДаП, користећи клиничка испитивања посебно дизајнирана за мерење утицаја и побољшање ЦКД-аП. Резултати пријављених пацијената (ПРО) коришћени су у свим испитивањима, омогућавајући регулаторима да процене вредност овог третмана у овој популацији пацијената и на тај начин резултирају одобрењем регулатора – кључном тачком на путу ка приступу пацијентима (Слика 1) [1] .

Оптерећење симптомима и његов значај за пацијенте

У поређењу са општом популацијом, квалитет живота везан за физичко здравље (КоЛ) код пацијената са ЦКД [2] и код оних са ЦКД на терапији замене бубрега [3] је значајно смањен; осим тога, оптерећење симптома је велико [4, 5], са до половине пацијената који су пријавили да је бар један симптом тежак или неодољив [6]. Све веће препознавање потребе за ублажавањем симптома код пацијената на дијализи пружа прилику да се ово реши на научно чврст начин.

Овај недостатак инкорпорације приоритета пацијената у планове лечења резултирао је развојем иницијативе Стандардизовани исходи у нефрологији (СОНГ) [7], у којој су резултати дијализе усклађени са потребама свих заинтересованих страна (укључујући пацијенте, неговатеље, клиничаре, истраживаче, и креатори политике), при чему се СОНГ-ХД [8] и СОНГ-ПД [9] посебно фокусирају на кључне исходе релевантне за заинтересоване стране на хемодијализи (ХД) и перитонеалној дијализи (ПД). Симптоми које је СОНГ-ХД идентификовао као важне укључују умор (основни исход), депресију, бол, анксиозност, грчеве, свраб, мучнину, синдром немирних ногу, анемију, сексуалну функцију и поремећај сна; недостатак уживања у храни, мобилности, времена без дијализе или способности за рад или путовање; као и смањене когнитивне функције, утицај на породицу/пријатеље, хоспитализацију и осећај исцрпљености након дијагнозе. Друге иницијативе, као што је Иницијатива за здравље бубрега [10], јавно-приватно партнерство између Америчког друштва за нефрологију и америчке Управе за храну и лекове, такође су настојале да развију концептуални оквир за ПРО засноване на симптомима, доприносећи развоју ПРО-а и електронских ПРО-а (еПРО) за специфично процену физичких симптома везаних за ХД третман [11].

Међутим, већина симптома и нежељених ефеката повезаних са дијализом тренутно нема одобрене третмане у овој популацији пацијената, што резултира јасном незадовољеном потребом (Табела 1). Пријављено је да је квалитет живота повезан са здрављем код старијих или слабијих пацијената сличан код пацијената који одлуче да не уђу на пут дијализе, због значајног оптерећења симптома повезаних са дијализом [12]. Јасан изузетак од незадовољене потребе за третманима за нежељене ефекте и симптоме дијализе је ЦКД-аП (и повезани утицај на поремећај сна), за који је недавно одобрен посебан третман [13].

Преглед ЦКД-аП (епидемиологија, етиологија, незадовољена потреба за лечењем)

ЦКД-аП је преовлађујуће и узнемирујуће стање за пацијенте са затајењем бубрега који су на дијализи [14]. Недавни подаци из међународне опсервационе студије о исходима дијализе и узорцима праксе (ДОППС) (фазе 4–6; 2009–18) открили су да је 67 процената испитаних ХД пацијената изјавило да их мучи пруритус, а 37 процената је пријавило умерене до екстремне симптоме [ 15].

Пруритус као симптом ХД има јединствену основну етиологију у поређењу са сврабом у општој популацији, што значи да су уобичајене интервенције за пруритус, као што су овлаживачи и локални кортикостероиди [16], често неефикасне код пацијената са затајењем бубрега [17].

ЦКД-аП може значајно смањити квалитет живота пацијената који су подвргнути ХД и може инхибирати њихову способност за рад или одржавање активног друштвеног живота [14, 17]. Такође је повезано са лошијим клиничким исходима, укључујући повећан ризик од инфекција и већу стопу хоспитализација и морталитета [15]. Међутим, упркос овим негативним аспектима, ЦКД-аП остаје недовољно препознат од стране лекара [17].

ЦКД-аП се често јавља заједно са другим физичким и психо-емоционалним симптомима које доживљавају ХД пацијенти, укључујући лош квалитет сна, депресију, умор и бол [17–19], који заједно представљају важан кластер симптома који се неадекватно третира у клиничкој пракси. пракса [20].

Цистанцхе суплементи и Цистанцхе пилуле

Патофизиологија ЦКД-ап-Централна улога опиоидног пута

Разумевање патофизиологије ЦКД-аП био је суштински први корак пре него што се могла развити терапија. Иако патофизиологија још није у потпуности схваћена, чини се да комбинација неколико механизама доприноси њеном настанку (слика 2). То укључује акумулацију уремичних токсина у кожи и активацију нехистаминергичног пута свраба [21], као резултат периферне неуропатије, дисрегулације имуног система и/или опиоидне неравнотеже, са накнадном микроинфламацијом и ксерозом [22–24].

Разјашњавање сваког од ових механизама је обезбедило потенцијални пут лечења за ублажавање ЦКД-аП; међутим, дуги низ година, третмани са довољном ефикасношћу остали су неухватљиви. На пример, сада се сматра да акумулација и таложење токсина изазивају ЦКД-аП само код подскупине пацијената, јер повећање ефикасности дијализе (са резултујућим смањењем Кт/В) и смањење серумског калцијума, паратироидног хормона или фосфора ублажавају свраб само код мали проценат пацијената [23].

Показало се да периферна неуропатија изазива свраб када се оболели неурони активирају независно у присуству пруритогена, при чему је периферна неуропатија веома распрострањена код пацијената на дијализи [23]. Међутим, велика клиничка испитивања третмана који смањују бол повезан са периферном неуропатијом тек треба да покажу јасну ефикасност у ЦКД-аП, и иако су показала одређену ефикасност у малим испитивањима [25], могу бити повезана и са неуролошким штетни ефекти [26].

Дисрегулација имуног система остаје потенцијални модулатор ЦКД-аП, пошто су пријављени повећани нивои еозинофила, мастоцита, хистамина и триптазе; међутим, антихистаминици имају ограничену ефикасност против пруритуса [23]. Препознато је да запаљење игра кључну улогу у сензибилизацији малих нервних влакана у кожи која преносе осећај свраба у мозак, производећи неугодан симптом свраба. Надаље, високи нивои маркера системске упале примећени су код пацијената са ЦКД-аП. , укључујући високе нивое Т ћелија и белих крвних зрнаца, Ц-реактивног протеина, интерлеукина-6 и -2 и феритина, заједно са ниским нивоом албумина [27].

Улога опиоидних рецептора у патогенези свраба

Неравнотежа у ендогеном опиоидном систему, коју карактерише прекомерна експресија сигнализације му-опиоидних рецептора (МОР) и смањење сигнализације капа-опиоидних рецептора (КОР), умешана је у патогенезу свраба код ЦКД-аП [28]. Штавише, дисбаланс експресије МОР и КОР примећен је на кожи пацијената са ЦКД-аП у поређењу са онима без свраба [29]. Неколико лекова који делују на МОР и/или КОР су процењени за лечење ЦКД-аП, као што су налтрексон, лоратадин и налбуфин; међутим, у клиничким испитивањима, они су углавном пријавили ограничену ефикасност [30–34]. Постоје неке обећавајуће студије са делимичним МОР агонистом и КОР агонистом, налфурафин хидрохлоридом, које су у већим дозама показале значајно смањење интензитета свраба, мерено преко нумеричке скале најгорег свраба (ВИНРС) [34] и визуелне аналогне скале [33] . Налфурафин је тренутно одобрен за лечење ЦКД-аП у Јапану и Јужној Кореји.

Цистанцхе тубулоса

Развој дифеликефалина

Дифеликефалин је селективни, периферно ограничени КОР агонист недавно одобрен у САД и Европи за лечење умереног до тешког свраба код пацијената који су подвргнути ХД [13, 35]. Дифеликефалин је развијен као аналог ендогеног опиоидног пептида, динорфин А, за који је познато да је неуромодулатор свраба [36]. Слично динорфину А и другим КОР агонистима, сматра се да дифеликефалин ублажава свраб активирањем КОР-а на периферним сензорним неуронима и имуним ћелијама [36, 37]. Да би се ограничио потенцијал за психотомиметичке и дисфоричне ефекте примећене код неких других КОР агониста, хемијска структура дифеликефалина је одабрана да би се осигурало да није супстрат за транспортере за унос лекова и да се неће значајно метаболисати. Полувреме дифеликефалина је 23–31 х код пацијената који су подвргнути ХД; концентрације дифеликефалина у плазми су смањене за 70 процената –80 процената након ХД, при чему се дифеликефалин није могао детектовати у плазми након два циклуса дијализе [38].

Процена ЦКД-аП

Нефролози су упознати са мерењима вишеструких варијабли праћених током времена, тако да могу прецизно квантификовати прогресију болести. На пример, имамо мерења оштећења бубрега кроз однос албумина у урину и креатинина у урину и мерење затајења бубрега кроз мерење процењене брзине гломеруларне филтрације, а заједно се користе за стадијум болести бубрега. Такав систем стадијума омогућава одговарајућу примену дијагностичких процедура и институцију лечења и даје прогнозу будућег напредовања болести бубрега и кардиоваскуларних догађаја код таквих пацијената. Насупрот томе, симптоми нису били подвргнути овом испитивању.

Пошто не постоји тест за ланац симптома, као што је креатинин у серуму или тест урина, неопходан је алат за праћење симптома током времена. Клинички утицај ЦКД-аП може се квантификовати у два домена: озбиљност симптома и утицај симптома на добробит пацијента. Процена симптома у дводимензионалном оквиру – озбиљности и утицаја – добро је за испитивање одговора на терапију. Иако су многи ПРО покушали да процене озбиљност ЦКД-аП, мало њих је било ригорозно тестирано, а коришћење таквог алата је био примарни механизам за регулаторно одобрење.

За пацијенте са дијагнозом ЦКД-аП, процена тежине свраба би стога требало да укључи процену и нивоа интензитета свраба и утицаја свраба на квалитет живота пацијента (слика 3).

Квантификација интензитета свраба и утицаја свраба на квалитет живота пацијента

Неколико валидираних једнодимензионалних и вишедимензионалних ПРО скала је доступно за процену интензитета свраба и квалитета живота у вези са сврабом код пацијената са ЦКД-аП [39].

На пример, Упитник самопроцењене озбиљности болести (САДС) је валидиран за процену утицаја тежине свраба [40, 41]. Ово је једноставан и одговарајући алат који омогућава пацијентима да брзо сами процене сличност три описа са симптомима које пацијенти доживљавају. Дакле, САДС упитник омогућава пацијентима да се класификују у један од три „типа“ пацијената (А, Б или Ц), у зависности од присуства огреботина на кожи, утицаја свраба на сан и присуства узнемиреност/туга због свраба, у распону од типа А (блага) до типа Ц (озбиљна). Иако овај алат до сада није коришћен у клиничким студијама дифеликефалина, његова употреба је предложена у алгоритму лечења; у клиничким испитивањима, можемо добити релативно високе стопе завршетка за сложеније алате за квалитет живота са више питања за које такође може бити потребно доста времена и ресурса за анализу, док је употреба скала са једним питањем (једнодимензионалних) најлакша и временски најефикаснија мере за процену интензитета свраба који је пријавио пацијент у клиничкој пракси. Употреба 24-х ВИ-НРС је такође развијена као корисна алатка за једно питање за брзу процену тежине свраба. ВИ-НРС се састоји од валидиране 11-скале поена у распону од 0 („без свраба“) до 10 („најгори свраб који се може замислити“), а пацијенти процењују интензитет свог најгорег свраба током претходног {{15} }х период [40, 42, 43], са 3-побољшањем поена на скали потврђеним као значајно побољшање [39].

На основу ВИ-НРС скора и САДС категорије, сврбеж се може категорисати као „благ“ или „умерен до озбиљан“ (ВИ-НРС скор већи или једнак 4; САДС пацијент тип Б или Ц). Ово би могло бити корисно за цртање путање свраба код појединачних пацијената.

Екстракт Цистанцхе

Друге одговарајуће валидиране једнодимензионалне скале за мерење интензитета свраба које се могу користити укључују визуелну аналогну скалу (100-мм линија) и вербалну скалу оцењивања (4-скала поена) [40, 42].

Утицај свраба на квалитет живота пацијента се такође може проценити тако што се пацијента пита о томе како свраб утиче на њихов сан или расположење, коришћењем валидиране ПРО мере.

Неколико доступних валидираних дерматолошких ПРО упитника може се користити за процену утицаја свраба на квалитет живота (табела 2), укључујући Скиндек-10 [40], 5-Д итцх [44] и дерматолошки индекс квалитета живота [45]. Ови инструменти се често користе у клиничким истраживањима, али можда нису тако згодни за употребу у клиничкој пракси због њихове дужине, сложености и времена потребног за комплетирање и процену одговора.

Упитници можда нису прикладни за неке пацијенте (нпр. особе са тешким видним/когнитивним оштећењем); уместо тога, ови пацијенти се могу усмено питати о томе како свраб утиче на њихов квалитет живота. Међутим, важно је препознати да упитници можда нису одржива метода за процену тежине болести и квалитета живота код свих пацијената; језичке баријере или баријере писмености, као и недостатак интересовања пацијената за попуњавање анкета, могу утицати на употребу ПРО, иако се то може побољшати употребом еПРО [11].

Међу терапијама за лечење симптома код пацијената на ХД, према нашем сазнању, дифеликефалин има највећи клинички развојни програм од било ког капа агониста за ЦКД-аП у ХД, са 1306 пацијената који су примали активни третман у испитивањима фазе 3, од којих је 400 примило најмање 1 године континуираног лечења [13, 46, 47].

Међутим, ране фазе програма развоја лекова су биле основа за каснији успех клиничких испитивања. Од посебног значаја за дифеликефалин је била демонстрација његовог недостатка му-агонистичке активности или метаболизма и минималне периферне рестрикције, уз накнадну студију процене злоупотребе која је потврдила да има мали потенцијал као лек за злоупотребу [38] и да се стога не сматра контролисаним. супстанца [13].

Ефикасност и безбедност интравенозног дифеликефалина процењена је помоћу два кључна рандомизована, плацебо контролисана испитивања фазе 3 (КАЛМ-1 и КАЛМ-2) [13, 47, 48], која су укључила укупно 851 одрасли пацијенти на ХД са умереним до тешким сврабом. У сваком од два испитивања, пацијенти су примали интравенски дифеликефалин {{10}}.5 уг/кг суве телесне тежине или плацебо након ХД сесија три пута недељно током 12 недеља. Поред клиничких мера ефикасности, ова испитивања су користила валидиране ПРО мере тежине болести и квалитета живота у вези са сврабом, омогућавајући директно мерење побољшања оптерећења симптома ЦКД-аП у овој специфичној популацији пацијената. Проценат пацијената који су постигли већи или једнак 3-поени већи пад у односу на почетну вредност у дневним 24-х ВИ-НРС резултата био је значајно већи са дифеликефалином у односу на плацебо у 12. недељи (КАЛМ-1 : 49 процената наспрам 28 процената, П < .001; КАЛМ- 2: 54 процената наспрам 42 процената, П=.02), као и сваке недеље током студије, са значајним побољшањем свраба КоЛ у вези са -, такође је пријављен у 12. недељи за Скиндек-10 и 5-Д итцх ПРО (слика 4) [46, 47]. Обједињена безбедносна анализа КАЛМ-1 и КАЛМ-2 је показала да се чести нежељени догађаји јављају са инциденцом већом или једнаком 2 процента са дифеликефалином и већом или једнаком 1 проценту већом него у плацебо групи укључујући: дијареју (9,0 процената наспрам 5,7 процената са плацебом), вртоглавицу (6,8 процената наспрам 3,8 процената), мучнину (6,6 процената наспрам 4,5 процената), поремећаје хода, укључујући падове (6,6 процената наспрам 5,4 процената) и хиперкалемију (4,7 процената наспрам 3 процената). проценат ) [49].

Поред тога, у комбинацији са побољшањем јачине свраба, показало се да третман дифеликефалином значајно побољшава квалитет сна у поређењу са плацебом (процењено путем Упитника о квалитету сна и 5-питања о инвалидности спавања на скали свраба), од којих су оба кључно оптерећујућа симптоми за пацијенте [8, 50–52].

У студијама КАЛМ, пацијенти су наставили са свим постојећим лековима против свраба. Иако је око једној трећини пацијената истовремено прописани лекови против свраба, већина је користила антихистаминике, за које је мало вероватно да ће бити ефикасни у ЦКД-аП, јер се сматра да ЦКД-аП не укључује хистаминергички пут [21]. Само 1,2 процента пацијената је преписан габапентин као лек против свраба (иако је неким пацијентима прописан габапентин и за стања која нису повезана са сврабом). Алгоритам лечења ЦКД-аП (слика 3) стога предлаже почетак лечења дифеликефалином, као једином одобреном терапијом за ово стање у САД и Европи, као и јединим третманом са неколико великих клиничких испитивања у овој популацији пацијената. Међутим, подаци о безбедности из клиничких студија су показали да пацијенти могу наставити да узимају лекове против свраба који су већ прописани ако желе.

Ако су пацијенти контраиндиковани за дифеликефалин, он није доступан или је пријављена резистентна болест, предлаже се употреба габапентина као алтернативне или додатне терапије, праћене другим терапијама као што су фототерапија или селективни инхибитори поновног преузимања серотонина, који имају неке доказе о ефикасности. у малим, неконтролисаним клиничким испитивањима [53].

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Америчка управа за храну и лекове. Смернице за индустрију: мере исхода које су пријавили пацијенти: употреба у развоју медицинских производа као подршка тврдњама о етикетирању.

2. Агарвал Р. Развијање инструмента за процену симптома ЦКД који се самостално примењује. Непхрол Диал Трансплант 2010; 25:160–6.

3. Миттал СК, Ахерн Л, Фластер Е ет ал. Самопроцењена физичка и ментална функција пацијената на хемодијализи. Непхрол Диал Трансплант 2001;16:1387–94.

4. ван дер Виллик ЕМ, Хеммелдер МХ, Барт ХАЈ ет ал. Рутинско мерење оптерећења симптома и квалитета живота у вези са здрављем код пацијената на дијализи: први резултати из холандског регистра мера исхода које су пријавили пацијенти. Цлин Киднеи Ј 2021;14:1535–44.

5. Ловнеи АЦ, Милес ХТ, Бристове К, ет ал. Разумевање шта утиче на здравствени квалитет живота пацијената на хемодијализи: колаборативна студија у Енглеској и Ирској. Ј Паин Симптом Манаге 2015; 50:778–85.

6. Московитцх ЈТ, Моунт ПФ, Давиес МРП. Промене у оптерећењу симптома код пацијената на дијализи су процењене коришћењем упитника за пријављивање симптома у клиници. Ј Паллиат Царе 2020; 35:59–65.

7. ПЕСМА Извршни комитет. Стандардизовани исходи у нефролошкој иницијативи.

8. ПЕСМА Извршни комитет. СОНГ-ХД.

9. ПЕСМА Извршни комитет. ПЕСМА-ПД.

10. Флитхе ЈЕ, Хиллиард ТС, Икелер К, ет ал. Ка иновацијама усредсређеним на пацијента: концептуални оквир за мере исхода о којима извештавају пацијенти за трансформативне уређаје за замену бубрега. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2020; 15: 1522–30. хттпс://дои. орг/10.2215/цјн.00110120

11. Перез-Моралес Р, Буадес-Фустер ЈМ, Естеве-Симо В ет ал. Електронски резултати пријављених пацијената у нефрологији: фокус на хемодијализу. Ј Цлин Мед 2022;11:861.

12. Верберне ВР, ван ден Виттенбоер ИД, Вооренд ЦГН ет ал. Квалитет живота везан за здравље и симптоми конзервативне неге у односу на дијализу код пацијената са завршном стадијумом болести бубрега: систематски преглед. Непхрол Диал Трансплант 2021;36:1418–33.

13. Америчка управа за храну и лекове. Корсува информације о прописивању

14. Схиразиан С, Аина О, Парк И ет ал. Свраб повезан са хроничном болешћу бубрега: утицај на квалитет живота и тренутни изазови управљања. Инт Ј Непхрол Реновасц Дис 2017;10:11–26.

15. Сукул Н, Карабоиас А, Цсомор ПА ет ал. Свраб који су сами пријавили и клинички, дијализни исходи и исходи пријављених пацијената код пацијената на хемодијализи. Киднеи Мед 2021;3: 42–53.

16. Новак ДА, Иеунг Ј. Дијагноза и лечење пруритуса. Цан Фам Пхисициан 2017; 63:918–24

17. Раинер ХЦ, Ларкина М, Ванг М, ет ал. Међународна поређења преваленције, свести и лечења свраба код људи на хемодијализи. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2017;12:2000–7.

18. Писони РЛ, Викстром Б, Елдер СЈ ет ал. Пруритус код пацијената на хемодијализи: међународни резултати студије исхода дијализе и образаца праксе (ДОППС). Непхрол Диал Трансплант 2006; 21:3495–505.

19. Веисс М, Меттанг Т, Тсцхулена У ет ал. Квалитет живота везан за здравље пацијената на хемодијализи који пате од хроничног свраба: резултати ГЕХИС-а (Герман Епидемиологи Хемодиалисис Итцх Студи). Куал Лифе Рес 2016; 25:3097–106.

20. Ахдоот РС, Калантар-Задех К, Буртон ЈО, ет ал. Нови приступ кластерима непријатних симптома који окружују пруритус код пацијената са хроничном болешћу бубрега и на дијализној терапији. Цурр Опин Непхрол Хипертенс 2022;31:63–71

21. Редди ВБ, Иуга АО, Схимада СГ ет ал. Свраб изазван Цовхагеом посредован је новом цистеин протеазом: лигандом рецептора активираних протеазом. Ј Неуросци 2008;28:4331–5.

22. Ланот А, Коттлер Д, Бецхаде Ц. [Хронична болест бубрега повезана са пруритусом]. Непхрол Тхер 2021; 17: 488–95.

23. Вердузцо ХА, Схиразиан С. Свраб повезан са ЦКД: нови увид у дијагнозу, патогенезу и лечење. Киднеи Инт Реп 2020;5:1387–402.

24. Намер Б, Царр Р, Јоханек ЛМ ет ал. Одвојени периферни путеви за свраб код човека. Ј Неуропхисиол 2008; 100:2062–9.

25. Акуино ТМО, Луцхангцо КАЦ, Санцхез ЕВ ет ал. Рандомизована контролисана студија 6% габапентина топикалне формулације за хронични пруритус повезан са болешћу бубрега. Инт Ј Дерматол 2020; 59: 955–61.

26. Агарвал П, Гарг В, Карагаиах П, ет ал. Свраб повезан са хроничном болешћу бубрега. Токинс 2021;13:527.

27. Схиразиан С, Аина О, Парк И ет ал. Свраб повезан са хроничном болешћу бубрега: утицај на квалитет живота и тренутни изазови управљања. Инт Ј Непхрол Реновасц Дис 2017;10:11–26.

28. Меттанг Т, Кремер АЕ. Уремични пруритус. Киднеи Инт 2015;87:685–91.

29. Виецзорек А, Крајевски П, Козиоł-Гаłцзи ´нска М ет ал. Експресија опиоидних рецептора у кожи пацијената на хемодијализи који пате од уремичног пруритуса. Ј Еур Ацад Дерматол Венереол 2020;34:2368–72.

30. Легроук-Цреспел Е, Цледес Ј, Мисери Л. Компаративна студија о ефектима налтрексона и лоратадина на уремични пруритус. Дерматологија 2004;208:326–30.

31. Паули-Магнус Ц, Микус Г, Алсцхер ДМ ет ал. Налтрексон не ублажава уремични свраб: резултати рандомизоване, двоструко слепе, плацебом контролисане унакрсне студије. Ј Ам Соц Непхрол 2000; 11:514–9.

32. Пеер Г, Кивити С, Агами О ет ал. Рандомизовано унакрсно испитивање налтрексона код уремичног пруритуса. Ланцет 1996;348:1552–4.

33. Кумагаи Х, Ебата Т, Такамори К ет ал. Ефекат новог агониста капа рецептора, налфурафин хидрохлорида, на јак свраб код 337 пацијената на хемодијализи: фаза ИИИ, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија. Непхрол Диал Трансплант 2010; 25:1251–7.

34. Матхур ВС, Кумар Ј, Цравфорд ПВ, ет ал. Мултицентрично, рандомизовано, двоструко слепо, плацебом контролисано испитивање таблета налбуфина ЕР за уремични свраб. Ам Ј Непхрол 2017; 46: 450–8.

35. Зборник електронских лекова. Капрувиа сажетак карактеристика производа.

36. Кардон АП, Полгар Е, Хацхисука Ј ет ал. Динорфин делује као неуромодулатор да инхибира свраб у дорзалном рогу кичмене мождине. Неурон 2014;82:573–86.

37. Цован А, Кехнер ГБ, Инан С. Циљање свраба са лигандима селективним за κ опиоидне рецепторе. Хандб Екп Пхармацол 2015; 226:291–314.

38. Схрам МЈ, Спенцер РХ, Киан Ј, ет ал. Процена потенцијала злоупотребе дифеликефалина, селективног агониста капа-опиоидних рецептора, код рекреативних корисника више дрога. Цлин Трансл Сци 2022;15:535–47.

39. Вернон МК, Светт ЛЛ, Спецк РМ ет ал. Психометријска валидација и прагови значајне промене нумеричке скале за процену интензитета најгорег свраба за процену свраба код пацијената са пруритусом повезаним са хроничном болешћу бубрега. Ј Патиент Реп Оутцомес 2021; 5:134.

40. Матхур ВС, Линдберг Ј, Гермаин М, ет ал. Лонгитудинална студија уремичног пруритуса код пацијената на хемодијализи. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2010; 5: 1410–9.

41. Маненти Л, Леуци Е. Да ли осећате свраб? Водич за дијагнозу и мерење свраба повезаног са хроничном болешћу бубрега код пацијената на дијализи. Цлин Киднеи Ј 2021;14:и8–15.

42. Пхан НК, Бломе Ц, Фритз Ф ет ал. Процена интензитета свраба: проспективна студија о валидности и поузданости визуелне аналогне скале, нумеричке скале процене и вербалне процене код 471 пацијента са хроничним сврабом. Ацта Дерм Венереол 2012; 92:502–7.

43. Вернон М, Стандер С, Мунера Ц ет ал. Клинички значајна промена у оценама интензитета свраба: процена код пацијената са пруритусом повезаним са хроничном болешћу бубрега. Ј Ам Ацад Дерматол 2021; 84: 1132–4.

44. Елман С, Хинан ЛС, Габриел В ет ал. 5-Скала свраба: нова мера свраба. Бр Ј Дерматол 2010;162:587–93.

45. Басра МК, Фенецх Р, Гатт РМ ет ал. Индекс квалитета живота у дерматологији 1994-2007: свеобухватан преглед валидационих података и клиничких резултата. Бр Ј Дерматол 2008;159:997–1035.

46. ​​Фисхбане С, Вен В, Мунера Ц, ет ал. Дугорочна безбедност и ефикасност дифеликефалина код пацијената са хроничним пруритусом повезаним са болешћу бубрега: анализа КАЛМ-1 и КАЛМ-2. Ам Ј Киднеи Дис 2021;77:593–4.

47. Воолдридге ТД, Мццафферти К, Сцхоемиг М ет ал. Ефикасност и безбедност дифеликефалина за умерени до тешки пруритус повезан са ЦКД: глобална студија фазе 3 код пацијената на хемодијализи (КАЛМ-2). Ј Ам Соц Непхрол 2020; 31:22–3.

48. Фисхбане С, Јамал А, Мунера Ц, ет ал. Фаза 3 испитивања дифеликефалина код пацијената на хемодијализи са сврабом. Н Енгл Ј Мед 2019;382:222–32.

49. Цара Тхерапеутицс Инц. КОРСУВА (дифеликефалин) ињекција за интравенску примену. Најважније информације о прописивању.

50. Ахдоот РС, Калантар-Задех К, МцЦафферти К ет ал. Побољшање квалитета сна услед смањења интензитета свраба код пацијената са умереним до тешким сврабом који су на хемодијализи. Светски конгрес о сврабу. Виртуелна 2021.

51. Веинер ДЕ, Валпен С, Сцхауфлер Т ет ал. Смањење свраба дифеликефалином корелира са побољшаним квалитетом сна код пацијената на хемодијализи са сврабом. Америцан Социети оф Непхрологи 2021 Виртуал, 2021;

52. Фисхбане С, Матхур В, Гермаин МЈ ет ал. Рандомизовано контролисано испитивање дифеликефалина за хронични пруритус код пацијената на хемодијализи. Киднеи Инт Реп 2020; 5: 600–10.

53. Липман ЗМ, Парамасивам В, Иосиповитцх Г ет ал. Клинички третман свраба повезаног са хроничном болешћу бубрега: тренутне опције лечења и будући приступи. Цлин Киднеи Ј 2021;14:и16–22.

54. Јхамб М, Веисборд СД, Стеел ЈЛ ет ал. Умор код пацијената који примају дијализу одржавања: преглед дефиниција, мера и фактора који доприносе. Ам Ј Киднеи Дис 2008; 52:353–65.

55. Надорт Е, Сцхоутен РВ, Витте СХС ет ал. Лечење тренутних симптома депресије код пацијената на дијализи: систематски преглед и мета-анализа. Ген Хосп Психијатрија 2020; 67: 26–34.

56. Раина Р, Крисхнаппа В, Гупта М. Менаџмент бола код пацијената са завршном стадијумом бубрежне болести: кратак преглед. Хемодијал Инт 2018; 22: 290–6.

57. Исхида ЈХ, МцЦуллоцх ЦЕ, Стеинман МА, ет ал. Употреба габапентина и прегабалина и повезаност са нежељеним исходима код пацијената на хемодијализи. Ј Ам Соц Непхрол 2018; 29: 1970–8.

58. Дависон СН. Преваленција и управљање хроничним болом у завршној фази бубрежне болести. Ј Паллиат Мед 2007;10:1277–87.

59. Цохен СД, Цукор Д, Киммел ПЛ. Анксиозност код пацијената лечених хемодијализом. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2016; 11: 2250–5.

60. Мујаис СК. Грчеви мишића током хемодијализе. Инт Ј Артиф Органс 1994;17:570–2.

61. Линцх КЕ, Фелдман ХИ, Берлин ЈА ет ал. Ефекти Л-карнитина на хипотензију повезане са дијализом и грчеве мишића: мета-анализа. Ам Ј Киднеи Дис 2008; 52:962–71.

62. Салиб М, Мемон АН, Говда АС ет ал. Пацијенти на дијализи са синдромом немирних ногу: можемо ли им олакшати патњу? Цуреус 2020;12:е10053.

63. О'Цоннор НР, Цорцоран АМ. Завршна бубрежна болест: управљање симптомима и унапред планирање неге. Ам Фам Пхисициан 2012; 85:705–10.

64. Новак М, Схапиро ЦМ, Менделссохн Д ет ал. Дијагноза и лечење несанице код пацијената на дијализи. Семин Диал 2006;19:25–31.

65. Матхур ВС, Линдберг Ј, Гермаин М ет ал.Инвестигаторс ИНР. Лонгитудинална студија уремичног пруритуса код пацијената на хемодијализи. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2010; 5: 1410–9.

Раџив Агарвал 1, Џејмс Бартон 2, Маурицио Галијени 3, Камјар Калантар-Заде 4, Герт Мајер 5, Керол Полок 6 и Јацек Ц. Шепјетовски 7.

1 Рицхард Л. Роудебусх ВА Медицал Центер и Индиана Университи, Индианаполис, ИН, САД,

2 Одељење за кардиоваскуларне науке, Универзитетске болнице Лестер НХС Труст, Лестер, УК,

3 Одељење за биомедицинске и клиничке науке „Луиги Саццо”, Университа Ди Милано, Милано, Италија,

4 Одсек за нефрологију, хипертензију и трансплантацију бубрега, Универзитет Калифорније, Ирвине, Калифорнија, САД,

5 Катедра за интерну медицину ИВ (нефрологија и хипертензија), Медицински универзитет Инсбрук, Инсбрук, Аустрија,

6 Лабораторија за истраживање бубрега, Институт Коллинг, Универзитет у Сиднеју, Роиал Нортх Схоре Хоспитал, Ст Леонардс, Сиднеј, Аустралија.

7 Катедра за дерматологију, венерологију и алергологију, Медицински универзитет, Вроцлав, Пољска.