Аргон: племенит, али не инертан третман за трауму мозга?

Трауматска повреда мозга (ТБИ) је стечено неуролошко стање које је резултат спољашњих механичких сила и водећи је узрок морбидитета и морталитета широм света.1 Глобална инциденца ТБИ је процењена на 60 милиона случајева годишње.2 Иако су побољшања у клиничком управљању ТБИ је побољшао исходе и смањио морталитет, садашњи третмани у великој мери подржавају фокусирање на одржавање онога што се сматра одговарајућим физиолошким нивоима, на пример, оксигенације ткива и ИЦП.1,3

Кликните да бисте цистанцхе тцм за ефекат неуропротекције

Напредак у разумевању патофизиологије ТБИ открио је сложену мрежу интерагујућих ћелијских одговора и биохемијских путева који леже у основи потенцијално спречиве секундарне повреде која се јавља након механичког увреда.4,5

Међутим, тренутно недостају клинички доказани третмани за ТБИ који специфично циљају на повреде неурона и секундарне путеве повреде. Упркос очигледној молекуларној сложености штетних процеса који су у основи секундарне повреде, ефикасан третман би могао укључивати употребу једноставног моноатомског гаса. Аргон је члан низа племенитих гасова који имају ниску хемијску реактивност и чине групу 18 периодног система, али нису ни инертни ни биолошки неактивни.

Аргон, заједно са својим већим суседом криптоном, има анестетичка својства при повишеном притиску, док је ксенон анестетик у нормобаричним условима.6 Аргон је претходно процењен у претклиничким моделима исхемијског можданог удара са позитивним7,8 и негативним9 налазима. И аргон и ксенон смањују развој повреда након ТБИ ин витро, 10е13, а показало се да ксенон смањују секундарну повреду, побољшавају дугорочну локомоторну функцију, спречавају касни почетак когнитивног оштећења и губитак неурона и побољшавају дугорочно преживљавање након експерименталног ТБИ код мишева.14,15

До сада није било извештаја о ефикасности аргона у животињском моделу ТБИ. Студија Мороа и његових колега16 у тренутном броју Бритисх Јоурнал оф Анестхесиа представља значајан напредак у овом погледу, са проценом аргона као потенцијалног лечења ТБИ код мишева. Моро и колеге16 су користили високо поновљив модел контролисаног кортикалног удара тупе контузионе ТБИ да би истражили ефикасност аргона код мишева након тешке повреде.

Мушки мишеви који су спонтано дисали су третирани аргоном 70 процената: кисеоником 30 процената током 24 сата почевши од 10 минута након повреде мозга. Аутори су користили две мере сензомоторне функције: једноставну неуро процену асиметричног оштећења (СНАП) и неуро скор.

Третман аргоном је побољшао и СНАП скор и неуро резултат 24 х и 7 дана након повреде, али не 2, 3 или 6 недеља након повреде. Моторно оштећење је смањено у групи која је третирана аргоном, процењено бројањем погрешних корака док мишеви ходају дуж уског снопа 2 дана након повреде, али оштећење није процењено у каснијим временским тачкама.

Третман аргоном је такође смањио оштећење памћења 4 недеље након ТБИ, мерено коришћењем Барнсове парадигме лавиринта која процењује просторно учење и памћење зависно од хипокампуса квантификовањем времена потребног за проналажење скривене кутије за бекство након учења лавиринта током серије тренинга. Ови исходи понашања су клинички релевантни јер су дефицити у локомоторној функцији и учењу и памћењу честе клиничке последице ТБИ.

Међутим, дуготрајна истрајност ефеката лечења још увек није јасна. Други транслационо релевантан аспект студије је коришћење МРИ за квантификацију вазогеног едема и интегритета беле материје. Дифузијско пондерисано снимање 3 дана након повреде открило је значајно смањење едема у групи третираној аргоном.

Оштећење беле материје 5 недеља након ТБИ, процењено коришћењем дифузионог тензора, смањено је у ипсилатералној фимбрији која повезује хипокампус са субкортикалним регионима мозга и у цорпус цаллосум у групи третираној аргоном. Иако се запремина едема не мери рутински клинички, слика дифузионог тензора се користи као сурогат мера исхода за повреду беле материје у клиничким испитивањима.17

На ћелијском нивоу Моро и његове колеге16 показују да је третман аргоном смањио број проинфламаторних микроглија у ипсилатералном кортексу, хипокампусу, цорпус цаллосум и фимбрији. Предности студије су употреба добро карактерисаног контролисаног модела кортикалног удара, рандомизација и заслепљивање, релативно велика величина група за студије на животињама (н=20 у свакој групи за тестове понашања до 1 недеље након повреде), клинички релевантни исходи понашања, коришћење транслаторно релевантних модалитета снимања и укључивање додатних података.

Ипак, постоји неколико упозорења пре него што се извуку чврсти закључци о ефикасности аргона за ТБИ. Из перспективе клиничког превођења, можда највеће ограничење је кратак временски оквир од 10 минута између повреде и почетка лечења аргоном. Претклиничка литература о стеченој повреди мозга пуна је наводних третмана који нису успели да се преведу на лечење код људи.18

Постоји много могућих објашњења за ове неуспехе, али значајан фактор је неуспех да се утврди да ли постоји клинички релевантан временски оквир за лечење. У неким претклиничким студијама, третмани су давани пре или за време повреде, чиме се потенцијално модулира величина иницијалног увреда у групи која је лечена.

Ово није случај овде где је третман дат 10 минута након трауме. Иако постоје специфичне околности у којима прва помоћ може да пружи лечење у року од неколико минута од повреде, вероватно ће бити ограничене могућности за такве ране интервенције. Реалнији клинички релевантан временски оквир би се продужио на неколико сати (или барем првог сата) након повреде, до када би пацијент стигао у болницу. У динамичној и брзо еволуирајућој патофизиологији ТБИ, третмани који имају за циљ смањење или превенцију секундарне повреде ће вероватно морати да се започну у року од неколико сати.

Као што Моро и његове колеге16 признају, потребне су даље претклиничке студије са аргоном да би се утврдио временски оквир унутар којег се одржава ефикасност. Други аспект је да су аутори користили релативно високу концентрацију од 70 процената аргона. Иако ово има смисла за ране претклиничке студије о ефикасности, у клиничкој ТБИ, концентрације кисеоника преко 30 процената могу бити потребне. Стога би било од суштинског значаја да се утврди да ли су ниже концентрације аргона (нпр. 50 процената) подједнако ефикасне, као што су приметили аутори. Студију треба похвалити због гледања на исходе до 6 недеља након повреде.

Ово је релативно дуго време за студије на животињама, а с обзиром на кратак животни век глодара, еквивалентно је неколико месеци или неколико година код људи. Имајући у виду јасну повезаност ТБИ са повећаним ризиком од преране смртности и деменције код људи,19,20 још једно подручје за даљу истрагу било би сагледавање још дугорочнијих исхода.

Ауторова лабораторија је била једна од релативно ретких, заједно са нашом, која је проучавала ТБИ код глодара до годину дана или више након повреде,15,21,22 и истраживање дугорочне ефикасности аргона би било од велике помоћи. Интригантан аспект студије је да је третман аргоном побољшао меморијску функцију зависну од хипокампуса у тесту Барнсовог лавиринта, али није било разлике у густини неурона у ипсилатералном хипокампусу у групи са аргоном, иако је дошло до смањења инфламаторне микроглије. Недостатак неуронске корелације функционалног исхода може изгледати чудно, а познато је да микроглија модулира синаптичку повезаност, међутим, треба напоменути да је хистопатологија била у другој временској тачки (7 дана) од Барнсовог теста лавиринта (4 недеље). ) иу другој групи животиња.

Аутори су своју пажњу усмерили на анализу ипсилатералне хемисфере и региона проксималних од места тешког удара; било би интересантно знати да ли постоји губитак неурона, а можда и очување третманом аргоном, у контралатералној хемисфери. Ова информација је од клиничког значаја, с обзиром на то да код пацијената са ТБИ постоји добро познати феномен цоуп-цонтрецоуп и да се повреда често примећује удаљена од места примарне повреде. Упркос овим упозорењима, рад Мороа и његових колега16 представља важан први корак у процени племенитог гаса аргона као потенцијалног третмана за ТБИ.

Не постоје клинички доказани, специфично циљани неуропротективни третмани за ТБИ, а племенити гасови као што су аргон и ксенон су атрактивни кандидати. Пажња је усмерена на ксенон, који је већ одобрен за употребу као општи анестетик и који је прошао успешно рано клиничко испитивање за исхемијску повреду мозга.17 Ксенон је ефикасан у превенцији краткорочних и веома дугорочних дефицита након експерименталног ТБИ код животиња.14 ,15

Међутим, тренутни рад на аргону за ТБИ, и друге студије о аргону за исхемијску повреду мозга,7е9,11,23 сугеришу да овај племенити гас такође може обећати као третман за стечене повреде мозга. Аргон је јефтинији од ксенона, и ако је подједнако ефикасан као ксенон, то би могло да допринесе његовој употреби у одсуству затворених кругова за поновно удисање. Како се чини да аргон и ксенон делују преко различитих механизама,13,23 постоји могућност да комбинације ова два племенита гаса могу имати синергистички ефекат.

Међутим, треба бити опрезан пре испитивања аргона на људима, јер многи третмани који су обећавали повреде мозга код животиња нису успели да се преведу на људе.18 Једна од карактеристика ТБИ која чини испитивање на људима изазовним је да је ТБИ веома хетерогена стање како по тежини повреде тако и по старости пацијената.

Да би се избегли неуспеси из прошлости, требало би саставити ригорозне претклиничке пакете података укључујући одређивање терапијског временског оквира, концентрацију-одговор, ефикасност у различитим озбиљностима повреда (и код женских и мушких животиња различите старости), ефикасност код других врста и јасан механизам деловања.

Ова занимљива прва студија Мороа и његових колега16 је важан први корак који би требало да подстакне додатна истраживања аргона као потенцијалног новог третмана за ТБИ.

Који је механизам неуропротективног ефекта Цистанцхе?

Цистанцхе је традиционална кинеска лековита биљка за коју је утврђено да има неуропротективне ефекте. Верује се да његов механизам деловања за неуропротекцију укључује неколико различитих путева.

Један пут укључује модулацију оксидативног стреса у неуронима. Цистанцхе садржи једињења која се називају фенилетаноидни гликозиди, за која се показало да уклањају слободне радикале и смањују оксидативни стрес у ћелијама. Овај механизам може помоћи у заштити неурона од оштећења изазваних оксидативним стресом.

Други пут укључује регулацију упале у мозгу. Хронична упала је повезана са неколико неуродегенеративних болести, а показало се да Цистанцхе смањује експресију проинфламаторних цитокина у ћелијама. Ово може помоћи у спречавању или смањењу упале у мозгу, што може помоћи у заштити неурона и спречавању неуродегенерације.

Коначно, показало се да Цистанцхе промовише неурогенезу или раст нових неурона у мозгу. Овај ефекат може помоћи да се побољшају когнитивне функције и спречи или успори напредовање неуродегенеративних болести.

Референце

1. Маас АИР, Менон ДК, Аделсон ПД, ет ал. Трауматска повреда мозга: интегрисани приступи побољшању превенције, клиничке неге и истраживања. Ланцет Неурол 2017; 16: 987е1048 2. Феигин ВЛ, Тхеадом А, Баркер-Цолло С, ет ал. Инциденција трауматских повреда мозга на Новом Зеланду: студија заснована на популацији. Ланцет Неурол 2013; 12: 53е64

3. Царнеи Н, Тоттен АМ, О'Реилли Ц, ет ал. Смернице за лечење тешке трауматске повреде мозга, четврто издање. Неуросургери 2017; 80: 6е15

4. Нг СИ, Лее АИВ. Трауматске повреде мозга: патофизиологија и потенцијални терапијски циљеви. Фронт Целл Неуросци 2019; 13: 528

5. Лоане ДЈ, Фаден АИ. Неуропротекција за трауматску повреду мозга: транслациони изазови и нове терапијске стратегије. Трендс Пхармацол Сци 2010; 31: 596е604

6. Дицкинсон Р, Франкс НП. Преглед од клупе до кревета: молекуларна фармакологија и клиничка употреба инертних гасова у анестезији и неуропротекцији. Црит Царе 2010; 14: 229

7. Рианг ИМ, Фахленкамп АВ, Россаинт Р, ет ал. Неуропротективни ефекти аргона у ин виво моделу пролазне оклузије средње церебралне артерије код пацова. Црит Царе Мед 2011; 39: 1448е53

8. Ма С, Цху Д, Ли Л, ет ал. Удисање аргона током 24 сата након појаве трајне фокалне церебралне исхемије код пацова обезбеђује неуропротекцију и побољшава неуролошке исходе. Црит Царе Мед 2019; 47: е693е9

9. Давид ХН, Хаелевин Б, Дегоулет М, Цоломб Јр ДГ, Риссо ЈЈ, Абраини ЈХ. Ек виво и ин виво неуропротекција изазвана аргоном када се даје након ексцитотоксичног или исхемијског инзулта. ПЛоС Оне 2012; 7, е30934

10. Цобурн М, Мазе М, Франкс НП. Неуропротективни ефекти ксенона и хелијума у ​​ин витро моделу трауматске повреде мозга. Црит Царе Мед 2008; 36: 588е95

11. Лоетсцхер ПД, Россаинт Ј, Россаинт Р, ет ал. Аргон: неуропротекција ин витро модели церебралне исхемије и трауматске повреде мозга. Црит Царе 2009; 13: Р206

12. Цампос-Пирес Р, Козиакова М, Ионис А, ет ал. Ксенон штити од трауматске повреде мозга изазване експлозијом у ин витро моделу. Ј Неуротраума 2018; 35: 1037е44

13. Харрис К, Армстронг СП, Цампос-Пирес Р, Киру Л, Франкс НП, Дицкинсон Р. Неуропротекција против трауматске повреде мозга ксеноном, али не аргоном, је посредована инхибицијом на месту глицина Н-метил-Д-аспартат рецептора . Анестезиологија 2013; 119: 1137е48

14. Цампос-Пирес Р, Армстронг СП, Себастиани А, ет ал. Ксенон побољшава неуролошке исходе и смањује секундарне повреде након трауме у ин виво моделу трауматске повреде мозга. Црит Царе Мед 2015; 43: 149е58

15. Цампос-Пирес Р, Хирнет Т, Валео Ф, ет ал. Ксенон побољшава дугорочне когнитивне функције, смањује губитак неурона и хроничну неуроинфламацију и побољшава преживљавање након трауматске повреде мозга код мишева. Бр Ј Анаестх 2019; 123: 60е73

16. Моро Ф, Фосси Ф, Маглиоцца А, ет ал. Ефикасност инхалираног аргона акутно примењеног након трауматске повреде мозга код мишева. Бр Ј Анаестх 2020. хттпс://дои.орг/10.1016/ ј.бја.2020.08.027

17. Лаитио Р, Хиннинен М, Арола О, ет ал. Ефекат инхалираног ксенона на оштећење церебралне беле материје код коматозних преживелих од ванболничког срчаног застоја: рандомизовано клиничко испитивање. ЈАМА 2016; 315: 1120е8

18. Варнер ДС, Јамес МЛ, Ласковитз ДТ, Вијдицкс ЕФ. Транслационо истраживање акутних повреда централног нервног система: научене лекције и будућност. ЈАМА Неурол 2014; 71: 1311е8

19. МцМиллан ТМ, Теасдале ГМ, Веир ЦЈ, Стеварт Е. Смрт након повреде главе: 13-годишњи резултат студије случај-контрола. Ј Неурол Неуросург Псицхиатри 2011; 82: 931е5

20. Смитх ДХ, Јохнсон ВЕ, Стеварт В. Хроничне неуропатологије појединачне и репетитивне ТБИ: супстрати деменције? Нат Рев Неурол 2013; 9: 211е21

21. Писцхиутта Ф, Мицотти Е, Хаи ЈР, ет ал. Појединачна тешка трауматска повреда мозга производи прогресивну патологију са текућим контралатералним оштећењем беле материје годину дана након повреде. Екп Неурол 2018; 300: 167е78

22. Лоане ДЈ, Кумар А, Стоица БА, Цабатбат Р, Фаден АИ. Прогресивна неуродегенерација након експерименталне трауме мозга: повезаност са хроничном микроглијалном активацијом. Ј Неуропатхол Екп Неурол 2014; 73: 14е29

23. Козиакова М, Харрис К, Едге ЦЈ, Франкс НП, Вхите ИЛ, Дицкинсон Р. Неуропротекција племенитог гаса: ксенон и аргон штите од хипоксично-исхемијске повреде у хипокампусу пацова ин витро путем различитих механизама. Бр Ј Анаестх 2019; 123: 601е9

Цхристопхер Ј. Едге1,2 и Роберт Дицкинсон3,4,*

1 Департмент оф Лифе Сциенцес, Империал Цоллеге Лондон, Лондон, УК,

2 Одељење за анестетику, Краљевска болница Беркшир НХС фондација Труст, Реадинг, УК,

3 Одељење за анестетику, медицину бола и интензивну негу, Одељење за хирургију и рак, Лондон, УК и

4 Роиал Бритисх Легион Центер фор Бласт Ињури Студиес, Департмент оф Биоинжењеринг, Империал Цоллеге Лондон, Лондон, УК