Коагулација, рецептори активирани протеазом и дијабетесна болест бубрега: лекције мишева са недостатком ЕНОС-а

Двострука блокада ПАР1 и ПАР2 код дијабетичких мишева са смањеним еНОС-ом

Показали смо да ПАР1 и ПАР2 заједно доприносе патогенези ДКД (Митсуи ет ал. 2020). У овој студији, мушки мишеви Акита са дијабетесом типа И хетерозиготни за еНОС (Инс2Акита/+; еНОС+/-) коришћени су као модел ДКД. Ови мишеви су третирани носачем, ПАР1 антагонистом (Е5555, 60 мг/кг/дан), ПАР2 антагонистом (ФСЛЛРИ, 3 мг/кг/дан) или Е5555 + ФСЛЛРИ током 4 недеље. Примена само ПАР1 или ПАР2 антагониста је ослабила гломеруларну повреду, као што је мезангијална експанзија и депозиција колагена ИВ, у поређењу са применом вехикулума. Уочени су синергистички терапијски ефекти инхибиције ПАР1 и ПАР2, а однос албумина и креатинина у урину је значајно смањен када су и ПАР1 и ПАР2 блокирани са Е5555 +

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

ФСЛЛРИ у поређењу са администрацијом возила. Штавише, двострука блокада ПАР1 и ПАР2 од стране Е5555 + ФСЛЛРИ синергистички је побољшала хистолошку повреду, укључујући мезангијалну експанзију, инфилтрацију гломеруларних макрофага и таложење колагена типа ИВ. Нивои експресије гена повезаних са упалом и фиброзом у бубрезима су такође смањени (Табела 1).

Фокусирали смо се на проинфламаторне ефекте ПАР1 и ПАР2 агониста на људске ендотелне ћелије (Митсуи ет ал. 2020). Резултати су показали да стимулација и ПАР1 и ПАР2 агонистима синергистички повећава нивое експресије МЦП1 и ПАИ1 мРНА. Ефекат ПАР1 агониста је блокиран инхибитором НФ-κБ, док је ефекат ПАР2 агониста блокиран инхибиторима НФ-кБ и МАПК. Заједно, ПАР1 и ПАР2 заједно доприносе васкуларној упали и ДКД кроз различите сигналне путеве (слика 3).

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Закључак

У овом прегледу смо се фокусирали на однос између пута коагулационе протеазе-ПАР и недостатка еНОС код дијабетичких мишева. Ниска производња еНОС-а повезана је са хиперкоагулабилношћу и повећаном ПАР сигнализацијом, који су штетни за ДКД. Ови налази могу указивати на њихову патолошку улогу у узнапредовалој или каснијој фази ДКД (нпр. са бубрежном инсуфицијенцијом и/или масивном протеинуријом). Орални инхибитори ФКСа се широко користе за превенцију тромбозе (Пател ет ал. 2011; Робертсон ет ал. 2015). Њихова употреба у лечењу ДКД је обећавајућа опција. Штавише, неки ПАР1 антагонисти, укључујући атопакар и ворапакар, могу се користити у антиагрегационој терапији за превенцију акутног коронарног синдрома (Гото ет ал. 2010; Трицоци ет ал. 2012). Поред тога, постоји значајан напредак у развоју ПАР2 антагониста (Лим ет ал. 2013; Цхенг ет ал. 2017; Јианг ет ал. 2018), и они могу бити нове терапеутске опције за лечење пацијената са ДКД.

Признања

Ову студију је подржала Медицинска фондација Гонрио. Желели бисмо да се захвалимо Едитаге-у (хттпс://ввв.едитаге.цом) за уређивање на енглеском језику. Сукоб интереса Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

Афкариан, М., Сацхс, МЦ, Кестенбаум, Б., Хирсцх, ИБ, Туттле, КР, Химмелфарб, Ј. & де Боер, ИХ (2013)

Болест бубрега и повећан ризик од смртности код дијабетеса типа 2. Џем. Соц. Непхрол., 24, 302-308. Азусхима, К., Гурлеи, СБ & Цоффман, ТМ (2018)

Моделирање дијабетичке нефропатије код мишева. Нат. Рев. Непхрол., 14, 48-56. Брозиус, ФЦ, Алперс, ЦЕ, Боттингер, ЕП, Бреиер, МД, Цоффман, ТМ, Гурлеи, СБ, Харис, РЦ, Какоки, М., Кретзлер, М., Леитер, ЕХ, Леви, М., МцИндое, РА , Схарма, К., Смитхиес, О., Сусзтак, К., ет ал. (2009) Мишји модели дијабетичке нефропатије. Џем. Соц. Непхрол., 20, 2503-2512.

Цамерер, Е., Хуанг, В. & Цоугхлин, СР (2000) Фактор ткива и фактор Кс-зависна активација рецептора 2 активираног протеазом фактором ВИИа. Проц. Натл. Акад. Сци. САД, 97, 5255-5260. Цхен, Д. и Дорлинг, А. (2009)

Критична улога тромбина у акутној и хроничној упали. Ј. Тхромб. Хаемост., 7 Суппл 1, 122-126. Цхенг, Х., Ванг, Х., Фан, Кс., Пауексакон, П. & Харрис, РЦ (2012) Побољшање ендотелне активности азот оксид синтазе успорава напредовање дијабетичке нефропатије код дб/дб мишева. Киднеи Инт.,

82, 1176-1183. Цхенг, РКИ, Фиез-Вандал, Ц., Сцхленкер, О., Едман, К., Аггелер, Б., Бровн, ДГ, Бровн, ГА, Цооке, РМ, Думелин, ЦЕ, Доре, АС, Гесцхвинднер, С. , Гребнер, Ц., Херманссон, НО, Јазаиери, А., Јоханссон, П., ет ал. (2017) Структурни увид у алостеријску модулацију рецептора активираног протеазом 2. Натуре, 545, 112-115.