Перкутана транслуминална бубрежна ангиопластика ублажава постстенотско оштећење митохондрија бубрега
Mar 18, 2022
Контакт: Аудреи Хуaudrey.hu@wecistanche.com
Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега ублажава пост-стенотско оштећење митохондрија бубрега код свиња са стенозом бубрежне артерије и метаболичким синдромом
Рахеле А.Фарахани, Мохсен Афаридех & ет ал.
Апстрактан
Објективан:Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега(ПТРА) се користи за лечење реноваскуларне болести (РВД), хроничног стања које карактерише исхемија бубрега и метаболичке абнормалности. Повреда митохондрија је имплицирана као централни патогени механизам у РВД (реноваскуларна болест), али да ли се може преокренути ПТРА (Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега) остаје неизвесно. Претпоставили смо да је ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)ублажава оштећење митохондрија, оштећење бубрега и дисфункцију код свиња са коегзистирајућом стенозом бубрежне артерије (РАС) и метаболичким синдромом (МетС).
Методе: Четири групе свиња (свака н=6) су проучаване након 16 недеља исхране изазване МетС и РАС (стеноза бубрежне артерије) (МетС плус РАС), МетС плус РАС третиране 4 недеље раније са ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега), и Леан и МетС Схам контроле. Проток крви у бубрегу у једном бубрегу (РБФ) и брзина гломеруларне филтрације (ГФР) су процењени ин-виво са мулти-детекторском ЦТ, и бубрежна тубуларна митохондријална структура и функција и повреда бубрега ек-виво.
Резултати: ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)успешно обновљена проходност бубрежне артерије, али је средњи артеријски притисак остао непромењен. Стенозни РБФ и ГФР бубрега, који су пали у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) у поређењу са МетС, порасли су након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега). ПТРА је ослабио МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) индуковане митохондријалне структурне абнормалности у тубуларним ћелијама и перитубуларним капиларним ендотелним ћелијама смањиле производњу митохондријалног Х202 и повећале активност реналне цитокром-ц оксидазе-ТВ и производњу АТП-а. ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)такође побољшана кортикална микроваскуларна и перитубуларна густина капилара и побољшана тубуларна повреда и тубулоинтерстицијална фиброза упост-стенотични бубрег. Важно је да оштећење митохондрија бубрега корелира са пост-стенотском повредом и дисфункцијом.
Закључак: Реваскуларизација бубрега је ослабила митохондријалну повреду и побољшала хемодинамику и функцију бубрега код свињапост-стенотичних бубрега. Ова студија сугерише нови механизам помоћу којег ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)може бити релативно ефикасан у ублажавању оштећења митохондрија и побољшању бубрежне функције код коегзистирајућих МетС и РАС (стеноза бубрежне артерије).
Кључне речи: реноваскуларна болест; Стеноза бубрежне артерије; Метаболички синдром; митохондрије; Хипертензија; Реваскуларизација
Увод
Реноваскуларна болест (РВД) због атеросклеротичне стенозе бубрежне артерије (РАС) је чест узрок секундарне хипертензије која се чешће јавља код старије популације и може захватити до 6,8 процената особа старијих од 65 година (Хансен ет ал. 2002). РВД (реноваскуларна болест) представља значајан број нових пацијената који улазе у програме дијализе у САД и повезана је са неколико по живот опасних кардиоваскуларних компликација (Тектор & Лерман, 2015.)
Неколико клиничких испитивања укључујући испитивање кардиоваскуларних исхода за лезије бубрежних артерија (ЦОРАЛ) (Цоопер ет ал.2014) открило је да обнављање бубрежног крвотока (РБФ)перкутана транслуминална ангиопластика бубрега(ПТРА) у РВД (реноваскуларна болест) не даје додатну корист у односу на конвенционалну медицинску терапију у погледу превенције клиничких кардиоваскуларних догађаја. Међутим, проспективне студије су показале да ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)може имати важне клиничке и потенцијалне користи од морталитета код пацијената са високим ризиком (Ритцхие ет ал., 2014), остајући опциона терапијска интервенција за одабране пацијенте са РВД (реноваскуларном болешћу).
Метаболички синдром (МетС) је скуп фактора ризика повезаних са кардиоваскуларним болестима који често прати РАС (стенозу бубрежне артерије) и повезан је са лошим реналним исходом након реналног
реваскуларизација (Давиес ет ал, 2010). Метс може чинити више од 50 процената пацијената који се јављају на бубрежну интервенцију и повезан је са значајно смањеном клиничком користи за бубреге и повећаном прогресијом до хемодијализе након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)(Давиес ет ал., 2010). Међутим, утицај ПТ(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)) о примарним основним биолошким механизмима одговорним за прогресију болести у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) остаје да се разјасни.
Бубрези су органи високе енергетске потражње који захтевају велики број митохондрија, двомембранских органела које производе аденозин трифосфат (АТП) и регулишу друге важне ћелијске функције као што су преживљавање, пролиферација, апоптоза и стварање реактивних врста кисеоника (РОС) (МцФарланд , Таилор, & Турнбулл, 2007). Током последње деценије, акумулирани експериментални докази су имплицирали повреду митохондрија у патогенези МетС и РАС (стеноза бубрежне артерије). Раније смо показали да свиње са РАС (стенозом бубрежне артерије) и МетС показују значајне абнормалности и дисфункцију бубрежних митохондрија (Еирин ет ал., 2014; Еирин ет ал 2017). Такође смо недавно открили да коегзистирајући РАС (стеноза бубрежне артерије) и МетС синергистички погоршавају структурно оштећење и дисфункцију митохондрија и доприносе структурним повредама и дисфункцији упост-стенотични бубрег(Наргеси, Зханг, ет ал, 2019). Међутим, да ли се оштећење бубрежних митохондрија изазвано МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) може преокренути ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)остаје неизвесно. Стога је тренутна студија тестирала хипотезу да је ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)пригушујепост-стенотични бубрегоштећење митохондрија код свиња са коегзистирајућим МетС и РАС (стеноза бубрежне артерије).
Резултати
Шест недеља након индукције РАС (стеноза бубрежне артерије) и непосредно пре ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега), нелечене МетС плус РАС свиње и МетС плус РАС свиње додељене за ПТРА су постигле хемодинамски значајну стенозу (79,2 процената 4,7 процената наспрам 73,3 процената 5,6 процената ,п=0.44 АНОВА), а њихов крвни притисак је био повишен у поређењу са Леан свиње (стр<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега). Волумен једног бубрега, РБФ и ГФР су били већи код МетС у поређењу са мршавим свињама, смањени у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), али су повећани код свиња третираних ПТРА.
ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега) побољшана густина и структура бубрежних митохондрија
Имунореактивност митохондријалног маркера ТОМ-20 се појавила као грануларне густе акумулације унутар цитоплазме бубрежних тубуларних ћелија, и била је нижа у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) у поређењу са мршавим и МетС свињама, али је побољшана код свиња третираних ПТРА , што указује на побољшану густину бубрежних митохондрија. Митохондријална површина и периметар бубрежних тубуларних ћелија били су већи у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) у поређењу са Леан и МетС, али су смањени у МетС плус РАС плус ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега), док је густина митохондријалног матрикса бубрежних тубуларних ћелија која је смањена у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) у поређењу са Леан и МетС, повећана код свиња третираних ПТРА. Површина и периметар митохондрија подоцита били су нижи у МетС и МетС плус РАС групама у поређењу са Леан и остали су непромењени након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега). Насупрот томе, густина митохондријалног матрикса подоцита је благо смањена у МетС у поређењу са Леан, даље и слично смањена у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) и МетС плус РАС плус ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)свиње. ПТЦЕЦ митохондријска површина и периметар су били већи МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) у поређењу са Леан и МетС, али су смањени у МетС плус РАС плус ПТРА, док је густина ПТЦЕЦ митохондријалног матрикса смањена у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) у поређењу са Леан и МетС , повећана код свиња третираних ПТРА.
ПТРА (перкутана транслуминална ренална ангиопластика) побољшава функцију бубрежних митохондрија
Производња Х202 у изолованим митохондријама је била повишена у МетС и даље повећана у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), али је смањена код МетС плус РАС плус ПТРА свиња. Активност митохондријалног ЦОКС-ИВ и стварање АТП смањени су у МетС у поређењу са Леан и даље смањени у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), побољшани у ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)-третиране свиње.
ПТРА (перкутана транслуминална ренална ангиопластика) побољшала је микроваскулатуру бубрега
Просторна густина кортикалних микросудова се смањила у МетС и даље смањила у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), али се побољшала у МетС плус РАС плус ПТРА. Микроваскуларна тортуозност (што указује на незрелост) била је већа у МетС у поређењу са Леан и даље повећана у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), али нормализована у ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)-третиране свиње, док је перитубуларна капиларна густина смањена у МетС и даље смањена у МетС плус РАС се побољшао код свиња третираних ПТРА.
ПТРА (перкутана транслуминална ангиопластика бубрега) ублажава тубуларне повреде и фиброзу
Производња супероксида бубрега повећана је у МетС у поређењу са Леан, и даље и слично повећана у групама МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) и МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) плус ПТРА. Међутим, тубуларна повреда је била већа у МетС у поређењу са Леан, даље повећана у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), али је смањена у ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)-лечене свиње, као и тубулоинтерстицијска фиброза. Насупрот томе, гломеруларни скор је на сличан начин повећан у МетС плус РАС и МетС плус РАС плус ПТРА у поређењу са Леан и МетС.
Оштећење митохондрија бубрега повезано је са пост-стенотском повредом
Укупна густина бубрежних митохондрија била је у директној корелацији са ГФР стенозом бубрега, док је густина бубрежних тубуларних ћелија-матрикса била у инверзној корелацији са пост-стенотском повредом тубула. Такође је пронађена инверзна корелација између ПТЦЕЦ митохондријалног подручја и броја перитубуларних капилара у исхемијском бубрегу. Штавише, стварање митохондријалног АТП-а је у обрнутој корелацији са тубулоинтерстицијском фиброзом.
Дискусија
Садашња студија показује да је реваскуларизација бубрега способна да ублажи митохондријалну повреду упост-стенотични бубрегсвиња са коегзистирајућим МетС и РАС (стеноза бубрежне артерије). Открили смо да ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега) који је успешно обновио проходност бубрежне артерије и побољшао РБФ и ГФР 4 недеље касније, такође је ослабио МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) индуковане митохондријалне структурне абнормалности и производњу РОС, и побољшао биоенергетику. Реваскуларизација бубрега је такође побољшала кортикалне микроваскуларне и перитубуларне капиларне густине и побољшала тубуларне повреде и тубулоинтерстицијалну фиброзу упост-стенотични бубрег. Важно је да оштећење митохондрија бубрега корелира са пост-стенотском повредом и дисфункцијом, наглашавајући улогу митохондријалне повреде у генези оштећења бубрега у МетС плус РАС. Стога, ова запажања сугеришу важан терапеутски потенцијал за ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега) у ублажавању оштећења митохондрија и побољшању функције бубрега код хроничног експерименталног МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије).
РАС (стеноза бубрежне артерије) остаје главни фактор који доприноси завршној бубрежној болести, повезаној са убрзаним оштећењем бубрега, секундарном хипертензијом, срчаном инсуфицијенцијом и повећаном кардиоваскуларном смртношћу (Цонлон, Литтле, Пиепер, & Марк, 2001). Неколико рандомизованих, проспективних клиничких испитивања, укључујући испитивање ЦОРАЛ (Цоопер ет ал. 2014), испитивање ангиопластике и стентирања за лезије бубрежних артерија (АСТРАЛ) (Инвестигаторс ет ал., 2009), и испитивање постављања стента и крвног притиска и липида. Смањење ради превенције прогресије бубрежне дисфункције узроковане атеросклеротском стенозом остијалне артерије бубрега (СТАР) испитивање (Бак ет ал, 2009) показало је да стентирање бубрежне артерије са ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега) резултира ограниченим и недоследним опоравком бубрежне функције и не даје додатне предности у односу на конвенционалну медицинску терапију (Херрманн, Саад, & Тектор, 2015). Међутим, недавне студије сугеришу да ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега) може донети клиничку и потенцијалну корист од морталитета код пацијената са високим ризиком, као што су они који имају брзи плућни едем, рефракторну хипертензију или брзо опадајућу функцију бубрега (Ритцхие ет ал., 2014). Ипак, механизми који леже у основи потенцијалне користи за бубреге од реваскуларизације остају углавном непознати.
РАС (стеноза бубрежне артерије) је истакнуто повезан са структурним и функционалним оштећењем митохондрија, који заузимају значајан део цитоплазматског волумена бубрежних тубуларних ћелија за снабдевање енергијом за активни транспорт и одржавање ћелијске хомеостазе (МцФарланд ет ал., 2007; Пфаллер & Риттингер, 1980). Код РАС свиња (стеноза бубрежне артерије), тхепост-стенотични бубрегпоказује структурно оштећење и дисфункцију митохондрија, повезано са хипоксијом бубрега, оксидативним стресом, микроваскуларним губитком, фиброзом и дисфункцијом бубрега (Еирин ет ал., 2014; Еирин, Ли, ет ал, 2012). Штавише, суперпонирање МетС, што је повезано са лошим бубрежним исходима након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)(Давиес ет ал., 2010), повећава оштећење митохондрија и бубрежну дисфункцију у стенозираном бубрегу свиња, што имплицира структурне и функционалне промене митохондрија у патогенези РВД (реноваскуларне болести) (Наргеси, Зханг, ет ал., 2019).
У овој студији, искористили смо велики животињски модел коегзистирајућих МетС и РАС (стеноза бубрежне артерије) (Еирин ет ал., 2015) да бисмо истражили утицај реваскуларизације бубрега напост-стенотични бубрегмитохондрије. Спекулисали смо да обезбеђивање проходности бубрежних артерија са ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)може бити ефикасна стратегија за очување митохондријалне структуре и биоенергетике, и ублажавање повреде паренхима и дисфункције у стенотичном бубрегу. Открили смо да је реваскуларизација повећала садржај бубрежних митохондрија (ТОМ-20 имунореактивност) и ослабила, иако није нормализована, бубрежне тубуларне ћелије и ПТЦЕЦ митохондријални оток (смањена површина митохондрија и периметар) и ремоделирање криста (повећан матрикс ден). Површина и периметар митохондрија подоцита били су подједнако смањени у свим МетС групама, аргументујући против великог додатног утицаја РАС (стеноза бубрежне артерије) на облик митохондрија подоцита, а густина митохондријалног матрикса подоцита није успела да се побољша у МетС плус РАС плус ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)свиње. Ипак, ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)повећана активност ЦОКС-ИВ и производња АТП-а у изолованим бубрежним митохондријама. С обзиром да су митохондрије главни извор АТП-а у бубрежним тубуларним ћелијама, вероватно је да је повећана густина митохондрија и слабљење митохондријалног оштећења бубрежних тубуларних ћелија могло да допринесе побољшању митохондријалне биоенергије код свиња третираних ПТРА. Алтернативно, побољшање производње митохондријалног Х202 у бубрезима, које оштећује неколико структурних компоненти митохондрија и компромитује синтезу АТП-а (Бао ет ал., 2009), могло је делимично допринети побољшању митохондријалне биоенергије код МетС плус РАС плус ПТРА свиња.
Занимљиво, упркос слабљењу производње Х202, ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)није успело да побољша бубрежни оксидативни стрес, што се огледа у повећаном ин ситу продукцији супероксид ањона. Бубрежни оксидативни стрес директно утиче на стенозну циркулацију бубрега на многим нивоима од главних грана бубрежне артерије до малих перитубуларних капилара (Цхаде, 2013). РОС може деловати као директни вазоконстриктор и производи вазоактивне и фиброгене факторе, смањујући доступност азот-оксида, који фаворизује превагу вазоконстриктора, као што су ендотелин-1 или ангиотензин-ИИ (Зху ет ал.2004а). Без обзира на то, микроваскуларна густина која се смањила у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), побољшана је у ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)- третиране свиње, као и зрелост крвних судова (која се огледа у смањеној закривљености крвних судова), што сугерише да је обнављање проходности бубрежних артерија побољшало микроваскуларну архитектуру упост-стенотични бубрег. Штавише, број перитубуларних капилара који се смањио у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) у поређењу са Леан и МетС, порастао је након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега), вероватно због очувања ПТЦЕЦ митохондријалне морфологије. Заиста, ПТЦЕЦ митохондријска област је у обрнутој корелацији са бројем перитубуларних капилара у исхемијском бубрегу, подржавајући идеју да очување ПТЦЕЦ митохондрија може допринети побољшању оштећења бубрежних васкуларних система изазваних РВД (реноваскуларном болешћу). Ови резултати су у складу са нашим претходним запажања код РАС свиња (стеноза бубрежне артерије) да су стратегије лечења, као што је суплементација моноцитним хемоатрактантним протеином-И инхибитором који га везују, способне да очувају микроваскулатуру бубрега и функцију бубрега без обзира на хипертензију и васкуларни оксидативни стрес (Зху ет ал., 2009).
ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)такође је ослабила тубуларне повреде и смањена тубулоинтерстицијална фиброза, вероватно делимично зато што је реваскуларизација сачувала митохондријалну морфологију и функцију бубрежних тубуларних ћелија. Ово је у складу са нашим запажањем да су густина митохондријалног матрикса бубрежних тубуларних ћелија и стварање АТП-а у обрнутој корелацији са пост-стенотском повредом тубула и тубулоинтерстицијалном фиброзом, респективно. Међутим, број склеротичних гломерула у стенотичном бубрегу био је слично већи код МетС плус РАС и МетС плус РАС плус ПТРА свиња, вероватно делимично зато што реваскуларизација бубрега није успела да побољша митохондријалну морфологију подоцита.
Значајно је да је реваскуларизација бубрега повећала стенозни волумен бубрега, РБФ и ГФР и смањила нивое креатинина у серуму. Неколико механизама је могло објаснити побољшање РБФ и ГФР упркос трајној реноваскуларној хипертензији и сличном степену стенозе у нашој студији, као што је укидање профибротских сигналних путева (Варнер ет ал., 2012), који су можда сачували митохондријално дисање ( Димелое ет ал. 2019) и очување микроваскуларне густине реналне кортикалне густине, важне детерминанте функције бубрега упост-стенотични бубрег(Цхаде, 2013). Занимљиво је да смо открили да је густина митохондрија у директној корелацији са ГФР стенозом бубрега, што сугерише да је очување митохондријалног садржаја бубрега могло донекле допринети побољшању бубрежне функције изван стенотске лезије. Међутим, крвни притисак је био на сличан начин повишен у групама МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије), вероватно због ангажовања додатних механизама притиска, као што су циркулишући изопростани. Системски изопростани су производи оксидације који могу директно индуковати абнормалне васкуларне одговоре, како ин виво тако и ин витро. Инфузија изопростана код хиперхолестеролемичних свиња повећава артеријски притисак и оксидативни стрес (Вилсон ет ал., 1999). Ови снажни вазоконстриктори су такође укључени у одржавање хроничне реноваскуларне хипертензије (Лерман ет ал., 2001). Слично производњи РОС ткива, ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)нису смањили нивое изопростана. Према томе, ПТРА није успео да ублажи директне ефекте повећане осетљивости на вазоконстрикторне изопростане за одржавање хипертензије у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије).
Све у свему, тренутна студија сугерише нови механизам помоћу којег ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)може бити релативно ефикасан у коегзистенцији МетС и РАС (стеноза бубрежне артерије). Раније смо показали у атеросклеротском РАС (стеноза бубрежне артерије) да ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)нису побољшали ни митохондријалну ни бубрежну функцију (Еирин ет ал., 2014). Запажање да ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)чини се да је краткорочно ефикасније у МетС плус РАС него у атеросклеротском РАС (стеноза бубрежне артерије) је занимљиво. За разлику од РАС (стенозе бубрежне артерије), МетС карактерише повећан волумен бубрега, РБФ и ГФР у поређењу са мршавим свињама, вероватно због њихове веће телесне тежине и хиперфилтрације (Еинин ет ал., 2017; Павар ет ал., 2015). Могуће је да је МетС-индукована хиперфилтрација у овом моделу можда маскирала хемодинамски утицај РАС на стенотичну структуру и функцију митохондрија бубрега, парадоксално фаворизујући њихов одговор на реваскуларизацију бубрега. Међутим, важно је напоменути да ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)побољшана, али не нормализована, ни бубрежна ни митохондријска функција. Могуће је да би адјувантне митопротективне терапије могле имати додатне користи за очување интегритета и функције митохондрија у исхемијском бубрегу и даље побољшање или обнављање бубрежних исхода након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега). Неуспех у обнављању бубрежне функције такође имплицира да би модулација додатних патогених механизама (нпр. запаљење бубрега, васкуларно ремоделовање, итд.) у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) могла бити потребна да би се обновила стенотична функција бубрега.
На крају, да се даље окарактерише улога реваскуларизације бубрега у заштитипост-стенотични бубрег, упоредили смо ефекте антихипертензивне терапије, цитопротекције и ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)на крвни притисак, бубрежну хемодинамику и путеве повреде у моделима свиња (Табела 3). Раније смо показали да 4-недељни режим стандардне медицинске терапије са валсартаном или троструком терапијом (резерпин, хидралазин и хидрохлоротиазид) после 10 недеља једностраног РАС-а код свиња (стеноза бубрежне артерије) смањује крвни притисак, ренални оксидативни стрес, и фиброзе, и побољшао интра-реналну микроваскулатуру и ангиогенезу (Зханг ет ал., 2013). Међутим, ни валсартан ни трострука терапија нису побољшали РБФ и ГФР стенотичног бубрега, подржавајући корисност ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)за побољшање хемодинамике и функције бубрега изван стенотичне лезије. Такође смо раније показали код свиња РАС (стеноза бубрежне артерије) да након 4 недеље лечења еламипретидом (ЕЛАМ), пептидом циљаним на митохондрије који чува митохондријалну структуру и функцију,пост-стенотични бубрегангиогенеза, микроваскуларна густина, РБФ и ГФР су побољшани, а фиброза смањена (Еирин ет ал., 2014), Ови корисни ефекти су били слични онима који су примећени у тренутној студији код свиња третираних МетС плус РАС плус ПТРА. Стога, оштећење бубрежних митохондрија може играти важну улогу у патогенези Рас-индуковане повреде и дисфункције бубрега и може бити важна детерминанта бубрежних исхода након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега).
Наша студија је ограничена кратким трајањем болести и употребом релативно младих животиња, што може делимично објаснити неслагање у бубрежним исходима након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)у поређењу са људским РВД (реноваскуларна болест). Ипак, наш модел опонаша синергистичку интеракцију између РАС (стеноза бубрежне артерије) и МетС компоненти људског РВД. Иако ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)ослабљена митохондријална повреда и побољшана хемодинамика и функција бубрега упост-стенотични бубрег, није успело да побољша крвни притисак у року од 4 недеље, слично запажању да реваскуларизација бубрега код људи не опада константно БП. Потребне су будуће студије да би се утврдила постојаност корисних ефеката ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)на митохондрије бубрега током дужих временских периода и код људи.
Укратко, наша студија показује да је реваскуларизација бубрега побољшала ГФР и побољшала тубуларне повреде и тубулоинтерстицијалну фиброзу у стенотичном бубрегу МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) свиња. Ово је било повезано са ослабљеним структурним абнормалностима бубрежних митохондрија и производњом РОС и побољшаном биоенергетиком. Штавише, открили смо да садржај бубрежних митохондрија, морфологија и функција могу бити важне детерминанте оштећења и дисфункције бубрега након ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега). Стога, наша студија сугерише важну улогу митохондрија у одржавању ГФР и смањењу оштећења структуре бубрега у МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) и подржава истраживање митопротективних стратегија за очување структуре и функцијепост-стенотични бубрег. Потребне су даље студије да би се потврдила ефикасност ПТРА(Перкутана транслуминална ангиопластика бубрега)да би се ублажила повреда митохондрија бубрега у експерименталном МетС плус РАС (стеноза бубрежне артерије) и хумана РВД (реноваскуларна болест).
Референце
Бао Л, Авсхалумов МВ, Пател ЈЦ, Лее ЦР, Миллер ЕВ, Цханг ЦЈ, & Рице МЕ (2009), Митохондрије су извор водоник пероксида за динамичку сигнализацију можданих ћелија.ЈНеуросци.29(28),{{4} }.дои:10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.1706-09.2009 [ПубМед: 19605638]
Бак Л, Воиттиез АЈ, Коувенберг ХЈ. Мали ВП. Бускенс Е, Беек ФЈ. Бцутлер ЈЈ. (2009), Постављање стента код пацијената са атеросклеротичном стенозом бубрежне артерије и оштећеном функцијом бубрега: рандомизовано испитивање. Анн Интерн Мед, 150(12), 840-848,В150-841. дои:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [ПубМед:19414832]
Цхаде АР (2013). Бубрежна васкуларна структура и ређање. Цомпр Пхисиол, 3(2),817-831. дои:10.1002/цпхи.ц120012 [ПубМед: 23720331]
Цонлон ПЈ, Литтле МА, Пиепер К, & Марк ДБ (2001). Озбиљност бубрежних васкуларних болести предвиђа смртност пацијената који су подвргнути коронарној ангиографији. Киднеи Инт.60(4).1490-1497.дои:10.1046/ј.1523-1755.2001.00953.к [ПубМед: 11576364]
Цоопер ЦЈ, Мурпхи ТП, Цутлип ДЕ, Јамерсон К, Хенрицх В, Реид ДМ…..Инвестигаторс Ц. (2014). Стентирање и медицинска терапија за атеросклеротску стенозу бубрежне артерије. Н Енгл Ј Мед, 370(1), 13-22. дои:10.1056/НЕЈМоал310753 [ПубМед:24245566]
Давиес МГ, Саад ВЕ, Бисмутх Ј, Наоум ЈЈ. Педен ЕК, & Лумсден АБ (2010). Утицај метаболичког синдрома на исходе перкутане ангиопластике бубрега и стентирања. Ј Васц Сург, 51(4), 926-932. дои:10.1016/и.ивс.2009.09.042 [ПубМед: 20022208]
Димелое С, Губсер П, ЛоелигерЈ, Фрицк Ц, Девелиоглу Л, Фисцхер М, .. Хесс Ц. (2019). ТГФ-бета добијен из тумора инхибира дисање митохондрија да би потиснуо производњу ИФН-гама од стране хуманих ЦД4( плус )Т ћелија.Сци Сигнал, 12(599).дои:10.1126/сцисигнал.аав3334
Ебрахими Б,Еирин А,Ли З,Зху КСИ, Зханг Кс, Лерман А..Лерман ЛО.(2013).Мезенхималне матичне ћелије побољшавају медуларну упалу и фиброзу након реваскуларизације атеросклеротичне стенозе бубрежне артерије свиња, ПЛоС Оне,8(7) ,е67474. дои:10.1371/иоумалпоне.0067474 [ПубМед 23844014]
Еирин А, Ебрахими Б, ЗхангКс. Зху КСИ, ТангХ, Цране ЈА....Лерман ЛО, (2012), Промене у брзини гломеруларне филтрације након реваскуларизације бубрега корелирају са микроваскуларном хемодинамиком и инфламацијом у стенози бубрежне артерије свиња. Цирц Интер Цардиновасц 5(5),720-728. дои:10.1161/ЦИРЦИНТЕРВЕНТИОНС.112.972596 [ПубМед:23048054]
Еирин А, Ебрахими Б, Зханг Кс, Зху КСИ Вооллард ЈР, Хе К.…..Лерман ЛО. (2014). Заштита митохондрија обнавља функцију бубрега код атеросклеротичне реноваскуларне болести свиња. Цардиовасц Рес, 103(4),461-472.дои:10.1093/цвр/цву157 [ПубМед:24947415]
Еирин А, ЛиЗ, Зханг Кс, Криер ЈД, Вооллард ЈР, Зху КСИ …Лерман ЛО. (2012). Инхибитор прелазних пора митохондријалне пермеабилности побољшава реналне исходе након реваскуларизације код експерименталне атеросклеротичне стенозе бубрежне артерије. Хипертензија,60(5),1242-1249. дои:10.1161/ХИПЕРТЕНСИОНАХА.112.199919 [ПубМед:23045468]
Еирин А,Саад А,Танг Х, Херманн СМ,Воллард ЈР,Лерман А….Лерман ЛО. (2016). Број копије уринарне митохондријалне ДНК идентификује хроничну повреду бубрега код хипертензивних пацијената. Хипертенсион,68(2), 401-410.дои:10.1161/ХИПЕРТЕНСИОНАХА.116.07849 [ПубМед:27324229]
Еирин А, Вулард ЈР, Фергусон ЦМ, Јордан КЛ, Танг Х, Тектор СЦ, Лерман ЛО. (2017). Метаболички синдром изазива ране промене у бубрежним медуларним митохондријама свиња.Трансл Рес, 184,45-56 е49.дои:10.1016/ј.трсл.2017.03.002 [ПубМед:28363084]
Еирин А, Зху КСИ, Ебрахими Б, Криер ЈД, Риестер СМ, ван Виинен АЈ, ..Лерман ЛО. (2015). Интраренална испорука мезенхималних матичних ћелија и ендотелних прогениторних ћелија ублажава хипертензивну кардиомиопатију у експерименталној реноваскуларној хипертензији. Целл Трансплант,24(10).2041-2053.дои:10.3727/096368914Кс685582 [ПубМед:25420012]
Еирин А, Зху КСИ, Урбиета-Цацерес ВХ, Гранде ЈП, Лерман А, Тектор СЦ и Лерман ЛО (201ла). Перзистентна дисфункција бубрега код стенозе бубрежне артерије свиња корелира са спољашњим кортикалним микроваскуларним ремоделирањем. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол,300(6),Ф1394 1401.дои:10.1152/ајпренал.00697.2010[ПубМед: 21367913]
Еирин А, Зху КСИ Урбиета-Цацерес ВХ, Гранде ЈП, Лерман А, Тектор СЦ. & Лерман ЛО (201 лб). Перзистентна дисфункција бубрега код стенозе бубрежне артерије свиња корелира са спољашњим кортикалним микроваскуларним ремоделирањем. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол,300(6,Ф1394-1401.дои:10.1152 ајпренал.00697.2010 адренал.00697.2010 [пи][ПубМед:21367913]
Гхази С, Боургеоис С, ГомаризА, Бугарски М, Хаенни Д, Мартинс ЈР...Цраигие Е. (2020). Мултипараметријско снимање открива да интеркалиране ћелије богате митохондријама у сабирном каналу бубрега имају веома висок гликолитички капацитет.ФАСЕБЈ,34(6),8510-8525.дои:10.1096/ј.202000273Р [ПубМед: 32367531]
Хансен КЈ, Едвардс МС, Цравен ТЕ, Цхерри ГС, Јацксон СА, Аппел РГ,…..Деан РХ. (2002). Преваленција одреноваскуларна болесткод старијих: студија заснована на популацији, Ј Васц Сург. 36(3), 443-451,дои:10.1067/мва.2002.127351 [ПубМед: 12218965]
