Митохондријална дисфункција изазвана глукозом и не-глукозом код дијабетесне болести бубрега Ⅱ

3. Митохондријална дисфункција изазвана глукозом у ДКД

У гломеруларним ћелијама, глукоза се преузима одтранспортери глукозе(ГЛУТс) преко олакшаног дифузног транспорта. Образац експресије сваког члана ГЛУТ-а је специфичан за ћелију. Месангијалне ћелије експримирају ГЛУТ1 и 4, подоцити експримирају ГЛУТ1, 4 и 8, а ендотелне ћелије експримирају ГЛУТ1 [32]. Насупрот томе, тубуларне ћелије реапсорбују глукозу из гломеруларног филтрата углавном преко натријум-зависних глукозних котранспортера (СГЛТ). Глукоза коју реапсорбују тубуларне ћелије се распршује кроз ГЛУТ у базолатералној плазма мембрани и дифундује у интерстицијум. Проксималне тубуларне ћелије такође могу производити глукозу путем глуконеогенезе, која се повећавадијабетес типа 2 [33]. Хипергликемија је главни патогенетски фактор и неки интермедијарни метаболитиметаболизам глукозетакође су умешани у доприносповреда ћелије у ДКД. У обједињавајућој хипотези коју су Браунли и колеге понудили 2000. године, предложено је да прекомерна производња мтРОС-а услед повећаног прилива у ОКСПОС активираензим за поправку нуклеарне ДНКполи(АДП-рибоза) полимераза (ПАРП), што доводи до смањене активности глицералдехида3-фосфат дехидрогеназа(ГАПДХ) и накнадном акумулацијом токсичних интермедијараметаболизам глукозе [11]. Међутим, касније студије су сугерисале да су митохондрије нефункционалне и да други механизми, поред пуког повећања супстрата, доприносе повећању гликолизе и накнадној акумулацији токсичних метаболита.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

3.1. Варбургов ефекат

Генерално, ћелије рака показују појачану гликолизу и поремећену оксидативну фосфорилацију. Док се краткорочно и реверзибилно померање овог метаболичког процеса назива Црабтрее ефекат, дуготрајно метаболичко репрограмирање се назива Варбургов ефекат [34].

Варбургов ефекат је термин који се првобитно користио да опише прелазак са ОКПХОС на аеробну гликолизу (у којој се лактат производи као коначни производ из глукозе) код рака [35]. Недавне студије су показале да се ова промена дешава и код дијабетичких бубрега [9,19]. Митохондрије у дијабетичким ткивима су нефункционалне, као што је горе наведено. Транскриптомска, метаболомска и анализа флукса метаболита показала је повећан метаболизам глукозе и смањенмитохондријалну функцијуу кори бубрега дб/дб мишева [9]. Метаболомска анализа узорака урина показала је значајно смањење за 13 метаболита код пацијената са ДКД у поређењу са здравим контролама, од којих је 12 било повезано са метаболизмом митохондрија [19]. Остаје да се утврди да ли митохондријална дисфункција узрокује прелазак на гликолизу или повећана гликолиза узрокује дисфункцију митохондрија [36].

Пируват киназа је ензим који катализује конверзију фосфоенолпирувата у пируват, последњи и неповратни корак гликолизе. Ки и колеге су идентификовали смањену активност пируват киназе М2 као могући механизам Варбурговог ефекта у ДКД [37]. Прво су спровели протеомичку анализу гломерула изолованих од пацијената са дијабетесом типа 1 који нису развили ДКД више од 50 година (заштићени) и оних са хистолошком потврдом ДКД (незаштићени). Утврђено је да су неки ензими укључени у метаболизам глукозе и антиоксидацију повећани у заштићеним гломерулима, а посебно је повећана експресија и активност пируват киназе М2 (ПКМ2). У механичким студијама које су користиле подоците третиране високом глукозом и мишеве убризгане СТЗ, потврђено је да је активност ПКМ2 смањена у ДКД мишјем моделу, да је смањење ПКМ-а допринело погоршању ДКД и да је фармаколошка активација ПКМ2 преокренула повећање токсичног метаболита глукозе. и митохондријалну дисфункцију. Слично, смањење активације пируват киназе изазива Варбургов ефекат код рака [38].

Други фактори за које се претпоставља да индукују Варбургов ефекат у ДКД укључују акумулацију сфингомијелина и фумарата [39]. Снимање масене спектрометрије уз помоћ ласерске десорпције/јонизације (МАЛДИ-МСИ) открило је значајно повећање односа АТП/АМП и специфичне врсте сфингомијелина (СМ(д18:1/16:0)) у гломерулима ДКД мишева [40]. Ин витро, додавање СМ(д18:1/16:0) мезангијалним ћелијама активирало је гликолизу. Фумарат је идентификован као фактор који је посредовао у повреди изазваној Нок4-у ДКД [41]. Подоцит-специфична индукција Нок4 ин виво рекапитулирала је ДКД-индуковану повреду гломерула, а метаболомска анализа је показала повећани фумарат, који је поништен инхибицијом Нок1/Нок4. Фумарат би могао да послужи као стабилизатор фактора изазваног хипоксијом (ХИФ), који би могао да изазове активацију гликолизе и супресију ОКСФОС-а.

3.2. Токсични метаболити метаболизма глукозе

Познато је да четири главна пута који се гранају од гликолизе производе токсичне интермедијарне метаболите: пут полиола, пут хексозамина,напредни крајњи производи гликације(АГЕс) и пут протеин киназе Ц (ПКЦ) [12] (Слика 3). Инхибиција сваког од ових путева побољшаваповреда изазвана хипергликемијому претклиничким моделима [42–45]. Значајно је да се активација било ког од ових путева може тренутно преокренути обнављањем еугликемије.

Конкретно, нивои 3-деоксиглукозона (3ДГ) и метилглиоксала (МГО), чланова реактивних карбонилних врста (РЦС) који се производе разградњом глицералдехида у АГЕ путу, повећавају се са активацијом гликолизе. РЦС имају високо реактивне карбонил групе и могу да модификују протеин и ДНК. Протеини гликовани РЦС доводе до формирања АГЕ. Екстрацелуларни АГЕ могу повећати умрежавање матрица, што доводи до укрућења артерија [46]. АГЕ се такође могу везати за рецепторе за АГЕ (РАГЕ) и трансдуцирати различите сигнале у ћелије, укључујући активацију нуклеарног фактора-κБ (НФ-κБ) што доводи до формирања РОС, упале и фиброзе [47].

Слика 3. Гликолиза и путеви гранања. У окружењу ДКД са високим садржајем глукозе, гликолиза је повећана, а ОКСПХОС смањен, што доводи до акумулације токсичних метаболита произведених у гранајућим путевима гликолизе. АГЕ, крајњи производ напредне гликације; ДАГ, диацилглицерол; ГАПДХ, глицералдехид-3-фосфат дехидрогеназа; ОКСФОС, оксидативна фосфорилација; ПКЦ, протеин киназа Ц; ПКМ, пируват киназа М; ТЦА циклус, циклус трикарбоксилне киселине; УДП-ГлцНАц, уридин дифосфат Н-ацетилглукозамин.

4. Митохондријална дисфункција која није изазвана глукозом у ДКД

Иако је хипергликемија кључни фактор у развоју ДКД, други фактори укључени у ДКД такође могу допринети митохондријалној дисфункцији. Дислипидемија и преоптерећење липидима су честе компликације код ДКД, а хипоксија у тубулоинтерстијуму се јавља без обзира на узрок хроничне болести бубрега (ЦКД) [48]. Ендотелин-1 (Едн1) је први пут идентификован као низводни фактор трансформишућег фактора раста- (ТГФ-) у моделу фокалне сегментне гломерулосклерозе (ФСГС) и показало се да индукује албуминурију преко мтРОС у гломеруларним ендотелним ћелијама. Касније је такође откривено да је исти сигнални пут повећан у ДКД [49,50]. У овом одељку разматрамо улоге ових фактора у развоју и напредовању ДКД у митохондријалној дисфункцији.

4.1. Липотоксичност

У биопсијама бубрега пацијената са ДКД, опсежна акумулација липидних капљица примећена је електронском микроскопијом у гломеруларним ендотелним ћелијама, подоцитима и тубуларним ћелијама у поређењу са здравим колегама [51,52]. Генетска анализа ових узорака је открила смањење гена повезаних са оксидацијом масних киселина (ФАО), укључујући рецептор активиран пероксизом пролифератором (ППАР)-, карнитин палмитоилтрансферазу 1 (ЦПТ1), ацил-ЦоА оксидазу и Л-ФАБП; регулација холестеролских рецептора укључујући рецепторе липопротеина ниске густине (ЛДЛ), оксидоване ЛДЛ рецепторе и ацетилиране ЛДЛ рецепторе; и смањење регулације гена повезаних са ефлуксом холестерола, укључујући АТП-везујући касетни транспортер А1 (АБЦА1), АТП-везујући касетни транспортер Г1 (АБЦГ1) и аполипопротеин (АПОЕ) [51]. Док смањење регулације гена повезаних са ФАО указује на смањење метаболизма липида у митохондријима као узрок акумулације липида, сама акумулација липида може изазвати митохондријалну дисфункцију. Претходно смо показали да хумани подоцити третирани серумом пацијената са ДКД показују повећану експресију фактора некрозе тумора (ТНФ) и да локални, а не системски ТНФ изазива акумулацију слободног холестерола и повреду путем супресије АБЦА1 у подоцитима [53,54]. Приметно је да је супресија АБЦА1 изазвала акумулацију и пероксидацију кардиолипина у митохондријама, сензибилизирајући подоците на повреде [55]. Прекомерна експресија АБЦА1 или инхибиција пероксидације кардиолипина еламипретидом је спасила повреду подоцита у експерименталном ДКД.

Тубуларне ћелије захтевају велике количине АТП-а за реапсорпцију раствора и зависе од ФАО-а јер масне киселине дају више АТП-а по граму од других извора енергије [56]. У раној фази дијабетеса, ФАО се повећава повећаним протоком ФА, а производња РОС се приписује ФАО, посебно цурењу електрона на флавопротеину за пренос електрона који преноси електроне од ацил-ЦоА дехидрогеназе у коензим К [57]. Ипак, ФАО се на крају смањује код утврђеног дијабетеса као што је раније описано [51,58].

Тубуларне ћелије код пацијената са ДКД су вероватно изложене албумину везаном за масне киселине, пошто дислипидемија и протеинурија често прате дијабетес мелитус. Док сам албумин може проузроковати оштећење тубуларних ћелија приликом његове реапсорпције, показало се да албумин везани за ФА изазива озбиљније оштећење тубула [59,60]. Показало се да је цитотоксичност узрокована ФА или гликованим албумином посредована апсорпцијом преко протеинског кластера диференцијације 36/ФА транслоказе (ЦД36/ФАТ) у рубу четкице код људи, за разлику од уобичајене реапсорпције албумина преко комплекса мегалина, кубилин и без амниона [61]. Поред реапсорпције, појачана је и синтеза ФА [62,63]. ФА су естерификоване помоћу дуголанчане ацил-ЦоА (ЛЦ-ЦоА) синтетазе (АЦСЛ), која је повећана и код мишјих дб/дб модела и код хуманих ДКД узорака бубрега [64,65]. ЛЦ-ЦоА се преноси у митохондрије преко ЦПТ1 и ЦПТ2 да би произвео АТП преко ФАО, а неметаболизовани ЛЦ-ЦоА се цепа или складишти у липидним капљицама да би се спречила липотоксичност. Када је способност пуферовања засићена, ЛЦ-ЦоА служи као инхибитор везивања На+/Х+ измењивача 1 (НХЕ1) и фосфатидилинозитола 4,5-бисфосфата [ПИ(4,5)П2] да изазове апоптозу у проксималним тубулама ћелије [66].

Генетско и фармаколошко побољшање ФАО могло би да представља нову стратегију терапијског лечења пацијената са ДКД. Трансгенска експресија ПЦГ1 и третман фенофибратом је побољшао апоптозу тубуларне ћелије путем рестаурације ЦПТ и/или ацил-ЦоА оксидаза [58,67].

4.2. хипоксија

Познато је да је тубулоинтерстицијска хипоксија последњи уобичајени пут прогресије ЦКД [48]. Без обзира на узрок болести, хипоксија може настати услед смањеног снабдевања кисеоником путем крвотока због поремећене вазодилатације, губитка васкулатуре, фиброзе, анемије, повећане потребе за кисеоником због повећане реапсорпције растворених супстанци и неефикасне производње АТП-а због раздвајања митохондрија, који су заједнички механизми у ЦКД.

Недавно је откривен механизам којим акутна хипоксија изазива производњу мтРОС у ЕТЦ-у [68]. Акутна хипоксија изазива конформациони помак у комплексу И, што доводи до активације измењивача На+/Ца2+ у унутрашњој митохондријалној мембрани. На+ увезен у матрикс затим ступа у интеракцију са фосфолипидима како би смањио флуидност мембране, што резултира немогућношћу слободног убихинона да се креће између Комплекса ИИ и Комплекса ИИИ. Дакле, Комплекс ИИИ производи РОС.

Хипоксија се дуго сматрала директним супресором ОКСПХОС-а јер је кисеоник неопходан као пријемник електрона у ЕТЦ. Међутим, да би се ОКСПХОС акутно и директно успорио, концентрација кисеоника мора да буде само 0,3% [69]. У блажој и продуженој хипоксији, ХИФ1 делује као посредник у сузбијању ОКСПОС-а и повећању гликолизе како би се спречила производња РОС. ХИФ1 модификује ЕТЦ комплексе и промовише метаболичке промене са аеробног ОКСПХОС на анаеробну гликолизу [69]. Ипак, код хроничне хипоксије, ове промене ограничавају митохондријалну способност да производе АТП и могу изазвати недостатак АТП-а, што може довести до цитотоксичности.

4.3. Сигнализација ендотелина-1 (Едн1)/Едн1 рецептора типа А (Ендра)

Ендотелин-1 (Едн1) је прво окарактерисан као сигнални молекул који ослобађају подоцити у ТГФ- -индукованом ФСГС [49]. Изненађујуће, Едн1 изазива мтРОС, смањује резервни респираторни капацитет и узрокује оштећење мтДНК у ендотелним ћелијама путем активације Едн1 рецептора типа А (Еднра), али то се не види у подоцитима. Овај пут индукује деградацију гликозаминогликана у површинском слоју ендотела, што доводи до губитка фенестрације [70]. Занимљиво је да је активација ЕДНРА у ендотелним ћелијама такође потребна за уклањање процеса стопала подоцита и апоптозу [49].

Слична улога мтРОС и ЕДНРА у ендотелним ћелијама и Едн1 је такође описана у ДКД [50]. Циркулишући Едн1 је повећан код људи и мишева са дијабетесом [50,71]. Значајно је да Еднра није детектован у гломерулима здравих људских бубрега или мишева Ц57БЛ/6Ј отпорних на ДКД, али је био присутан у гломерулима људских ДКД бубрега и дијабетичких ДБА/2Ј мишева. Еднра се може индуковати у подоцитима третираним са високом глукозом, али ови подоцити нису експримирали Едн1, што имплицира друге типове ћелија или стимулусе у овој сигналној каскади [50]. Дакле, сигнализација Едн1 / Еднра је критична у реципрочном преслушавању између подоцита и ендотелних ћелија преко митохондријалне дисфункције у ФСГС и ДКД.

Познато је да још један вазоактивни пут, систем ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС), учествује у напредовању ЦКД, укључујући и ДКД. Поред штетних ефеката повећања системског и интрагломеруларног крвног притиска, откривено је да третман ангиотензином ИИ погоршава производњу мтРОС и фрагментацију митохондрија у подоцитима и ин виво и ин витро, што се може поништити митохиноном, антиоксидансом циљаним на митохондрије [72].

5. Закључци

Митохондријална дисфункција игра централну улогу у развоју и напредовању ДКД. Дакле, циљање митохондријалне дисфункције у ДКД може представљати нову терапијску стратегију за пацијенте са ДКД. Међутим, као што се може научити из студија које истражују повољан ефекат системске администрације антиоксиданата као третмана за ДКД, чини се да интервенција у митохондријалној дисфункцији мора бити специфична за тип ћелије и контекст. Друга интригантна перспектива су разлике везане за узраст и пол у митохондријалној дисфункцији код ДКД. Иако је старост важан фактор који утиче на функцију митохондрија и развој и напредовање ДКД, не зна се много о тачним механизмима. У погледу пола, примећује се велика разлика између мушкараца и жена у митохондријама одређених ткива, а естроген и вероватно тестостерон могу да посредују у биоенергетици митохондрија бубрега [73]. Потребна су даља истраживања да би се разјаснили тачни механизми који доводе до митохондријалне дисфункције код ДКД, до те мере да се налази могу клинички применити на пацијенте и променити њихове прогнозе.

Доприноси аутора:Концептуализација, МИ, МЗГ и АФ; писање-израда оригиналног нацрта, МИ; писање-рецензија и уређивање, МИ, СМ и АФ Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање:МИ подржава Фондација за дијабетес Манпеи Сузуки. АФ и СМ подржавају грантови Националног института за здравље Р01ДК117599, Р01ДК104753 и Р01ЦА227493. АФ такође подржавају У54ДК083912, УМ1ДК100846, У01ДК116101 и УЛ1ТР000460 (Миами Цлиницал Транслатионал Сциенце Институте).

Изјава институционалног одбора за ревизију:Није применљиво

.Iнформисана изјава о сагласности:Није применљиво.

Изјава о доступности података:Није применљиво.