Увид у САРС-ЦоВ-2 Омицрон варијантна имунска могућност бекства и варијантне независне потенцијалне терапијске могућности, 2. део

4. Механизми имунолошких одговора изазваних ЦОВИД-19 вакцином

Неколико вакцина је развијено и примењено у профилактичке и терапеутске сврхе против САРС-ЦоВ-2 инфекција. Америчка администрација за храну и лекове (ФДА) одобрила је четири вакцине за хитну употребу, укључујући БНТ162б2 произвођача Пфизер-БиоНТецх, мРНА1273 од Модерне и Ад26.ЦОВ2.С од Јохнсон & Јохнсон (Ј & Ј) и ЦхАдОк1 од АстраЗенеца [70,71,72,73,74,75,76]. Друге вакцине су такође у употреби, а многе су још у развоју. Утврђено је да већина вакцина јача имунитет и, што је још важније, смањује ЦОВИД{16}} инфекције, хоспитализације и смртне случајеве у клиничким испитивањима [70,71,72, 73].

Ове вакцине користе мРНА С-протеина као шаблон за САРС-ЦоВ-2 вирус. Пфизер и Модерна користе липидне наночестице (ЛНП) [77,78], а Ј&Ј и АстраЗенеца су користили аденовирусе [75,79,80] као моћно и свестрано средство за испоруку. Екстрацелуларна мРНА се лако вари од стране РНКазе у ткивима, због чега вакцине са голом РНК нису успешне [81]. Аденовирус има дволанчану ДНК која се транскрибује у мРНК и на крају преводи у протеин. Активни састојак свих вакцина је мРНА. Вакцине Ј&Ј и АстраЗенеца почињу један корак раније него Пфизер и Модерна. Међутим, крајњи циљ је исти, да се направи С-протеин. Пошто специфични механизми имуног одговора изазваног вакцином против ЦОВИД-19 тренутно нису у потпуности схваћени, описао сам опште механизме имунитета изазваног вакцином против вирусних инфекција, који се такође могу применити на инфекцију САРС-ЦоВ-2 . Шематски дијаграм који даје преглед имунолошког одговора вакцине представљен је на слици 1.

Однос између мРНК и имунитета укључује улогу мРНК у имунолошком систему. Током имунолошког одговора, имунске ћелије производе различите сигналне молекуле и протеине, укључујући многе врсте мРНК. мРНА игра важну регулаторну улогу у имунолошком одговору, може регулисати експресију гена ћелија, утичући на то на напредак и исход имуног одговора.

Конкретно, мРНА може бити укључена у регулисање имунолошког одговора на неколико начина, као што су:

1. мРНК који кодира сигналне молекуле: Имунске ћелије могу синтетизовати различите сигналне молекуле путем мРНК, као што су цитокини и хемокини, који могу утицати на активности других имуних ћелија, промовишући или инхибирајући имуне одговоре.

2. Регулација транскрипције: мРНА такође може утицати на ниво експресије ћелијских гена кроз регулацију транскрипције, чиме утиче на имуни одговор. На пример, одређене мРНК регулишу антивирусни одговор имуних ћелија.

3. Регулација транслације: Процес транскрипције и транслације мРНК могу такође регулисати имуне ћелије. На пример, у имуним ћелијама, специфичне мРНК се могу селективно превести у протеине, чиме се контролише напредовање имуног одговора.

Укратко, мРНА игра важну регулаторну улогу у имунолошком систему и може утицати на напредак и исход имунолошког одговора, чиме утиче на способност тела да се одупре патогенима. Стога ће проучавање регулаторног механизма мРНК и њене функције у имунитету помоћи да се разуме принцип рада имуног система и пружи нове идеје за лечење и превенцију болести. Са ове тачке гледишта, морамо обратити пажњу на побољшање нашег имунитета. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет. Цистанцхе је богат разним антиоксидативним супстанцама, као што су витамин Ц, каротеноиди, итд. Ови састојци могу уклонити слободне радикале и смањити оксидацију. Стрес, побољшајте отпорност имуног система.

Кликните додатак цистанцхе десертицола

ЦОВИД-19 вакцине се примењују интрамускуларно у делтоидне мишиће ради минималних нежељених ефеката и већине имуногених одговора [82,83,84]. Делтоидни мишић садржи многе ћелије, као што су мишићне ћелије, фибробласти, имуне ћелије (углавном дендритске ћелије, ДЦ и макрофаги) и природне ћелије убице (НК) (слика 1А). У вакцинама Ј&Ј и АстраЗенеца, аденовирус се везује за површину ћелије домаћина и потом се интернализује у ендосом који цепа вирусну шкољку и ослобађа ДНК. Ова ДНК улази у језгро и транскрибује се у иРНК.

Ова мРНА затим напушта језгро у цитоплазму. Као и код вакцина заснованих на аденовирусима, мРНК умотана у ЛНП се везује за површину ћелије и интернализује се, након чега се разбија ЛНПс шкољка и ослобађа мРНК у цитоплазму (слика 1Б). Слободна мРНА у цитоплазми се везује за рибозом, малу машину која преузима генетске материјале и синтетише протеин који је кодиран у генетским материјалима. Ћелија сисара може да садржи око 10 милиона рибозома и троши до 60 процената своје енергије на стварање једног протеина, а синтетише се 80 различитих врста протеина [85]. У случају ЦОВИД-19 вакцина, она ће производити С-протеин. Након синтезе С-протеина, ћелије их не испуштају, као ћелије које луче хормоне. Унутар ћелије, С-протеини се хране другој малој ћелијској машини званој протеасом, која их разлаже на мање делове. Мали комадићи С-протеина су напуњени посебним протеинима који се називају главни комплекси хистокомпатибилности. Постоје две врсте МХЦ, као што су МХЦ И и МХЦ ИИ.

Иако се МХЦ И експримује у свим ћелијама, експресија МХЦ ИИ је ограничена углавном на ДЦ и макрофаге [86,87,88]. Ове ћелије преузимају страни антиген и представљају га на својој површини, а затим ступају у интеракцију са другим имуним ћелијама, које се називају „професионалне“ ћелије које представљају антиген (АПЦ). Мали комадићи С-протеина се транспортују до ендоплазматског ретикулума (ЕР) кроз канал који се зове обрада антигена повезана са транспортером (ТАП) где се учитавају у настајајући МХЦ И. С-протеин напуњен МХЦ И иде до ћелијске мембране и је представљен на површини ћелије на контролисан начин (слика 1Б). Једном када се појаве на површини ћелије, цитотоксичне Т (ЦД8 плус) ћелије препознају и везују се за МХЦ И-комплекс. Након везивања за МХЦ И комплекс преко Т ћелијског рецептора (ТЦР) и ЦД8 протеина, Т ћелије се активирају (Слика 1Ц). У присуству ИЛ2, ЦД8 плус ћелије луче перфорине и гранзиме, узрокујући апоптозу и разградњу мишићних ћелија. Када се ћелија разбије, С-протеини и неке мРНК се ослобађају из ћелија. С-протеини и мРНА се одмах фагоцитирају од стране АПЦ-а, конкретно, макрофага и ДЦ-а. Након фагоцитозе, макрофаги формирају везикулу око С-протеина који се назива фагозом. Фагозом је повезан са лизозомом који је испуњен киселим избељивачем који разлаже С-протеин. Још једном разбијени, С-протеини се учитавају у ЕР који формира МХЦ ИИ. МХЦ ИИ-С протеински комплекс излази из ЕР и одлази у фаголизозом где се С-протеини разлажу на мале делове. МХЦ ИИ и С протеински комплекси се крећу на површину ћелије и приказују се на регулисан начин (слика 1Д). Сада се комплекс у имуним ћелијама (макрофаг) повезује са наивним Т ћелијама или Т помоћним ћелијама (ЦД4 плус) да би индуковао активацију. Активиране наивне Т ћелије се претварају или у Т помоћну 1 (Тх1) ћелију или у Тх2 ћелију (Слика 1Е).

Међутим, доносиоци одлука о Тх1 и Тх2 путевима су још увек непознати. Постоји неколико хипотеза за постулирање путева. Хипотезе ПАМП и цитокинског миљеа укључују који тип рецептора се везује за патоген/антиген да би се одредио који ће се тип имуног одговора појавити. С обзиром на то да се активација урођених имуних ћелија, посебно макрофага и ДЦ, дешава преко молекуларних образаца повезаних са патогеном (ПАМП). ПАМП се препознаје директно од стране рецептора за препознавање узорака домаћина (ПРР) и рецептора сличних наплати (ТЛР). Ако се ТЛР вежу за патогене, макрофаги/ДЦ ће покушати да покрену Тх1 пут. С друге стране, ако су ПРР укључени у везивање за патогене, Тх2 пут се може покренути [89,90]. Штавише, на доношење одлука утичу и ткивни фактори. Наравно, када је присутан патоген, ткиво ће почети да се оштећује и почеће локална упала, а локални цитокини, хемокини се ослобађају инфламаторним процесом, као што су али не ограничавајући се на ИЛ, ТНФ и протеини топлотног шока. Наивне Т ћелије не знају да ли да буду Тх1 или Тх2 пут.

Када је макрофаг повезан са наивним Т ћелијама, треба да постоји костимулација у зависности од врсте Т ћелијских рецептора (ТЦР и ПРР) или доступних цитокина и хемокина. Ове ћелије за повезивање, макрофаги или ДЦ ће одлучити који ће цитокини тада утицати на пут [90]. На пример, ако се ИЛ12 ослободи у околину у то време, наивна Т ћелија ће прећи на Тх1 пут, а ако се ИЛ4 ослободи, наивна Т ћелија ће прећи на Тх2 пут. Постоји још једна теорија која се зове хипотеза прага. Ово је важно јер се пут бира дозом вакцине или оптерећењем патогена присутних у овој интеракцији макрофага са наивним Т ћелијама. Такође одређује зашто је имуни одговор особе хуморални у односу на ћелијски посредовани имунитет [90,91]. Ова хипотеза је рекла, ако је антиген мања, онда обично нема одговора. Ако је количина антигена или оптерећење патогеном средње, онда се узима Тх2 пут који је пут хуморалног имунитета. Ако је оптерећење патогеном/антигеном превисоко, онда се бира Тх1 пут који је ћелијски посредован пут имунитета. Може зависити од дозе вакцине/патогена да би се одлучило каква ће врста имунолошког одговора постати активна.

У присуству ИЛ 4 и ИЛ 5, Тх2 ћелија активира Б ћелије да конвертују плазма ћелије које производе и луче антитела специфична за антиген. Антитела путују свуда унаоколо кроз крв и неутралишу специфични патоген и на тај начин обезбеђују хуморални имуни одговор. А у присуству ИЛ2 и ИЛ21, Тх1 ћелија активира цитотоксичне Т ћелије да луче перфорине и гранзиме који директно убијају инфициране ћелије и на тај начин обезбеђују ћелијски посредован имуни одговор (слика 1Е). Оба пута такође производе специјализоване дуговечне ћелије које се називају меморијске Б и Т ћелије за будућу заштиту.

Смањени хуморални имуни одговор на варијанту Омицрон је пријављен у студијама које су користиле узорке плазме од појединаца са две дозе ЦОВИД-19 мРНА вакцине [92] и пацијената са претходном инфекцијом САРС-ЦоВ-2 [93] . То не значи да он такође потискује имунитет посредован Т-ћелијама. Пријављено је да ове вакцине изазивају снажан имуни одговор посредован Т ћелијама који доприноси значајној заштити од хоспитализације или смрти [60,94,95,96] и вероватно игра централну улогу у контроли САРС-ЦоВ{{ 13}} инфекције, укључујући омикрон, али је њихов значај до сада био релативно потцењен. Слично томе, урођени имунитет има брз и широк спектар активности који такође игра важну улогу у превенцији морбидитета, хоспитализације, па чак и смрти пацијената. Вакцине се могу посматрати на много крајњих тачака, оне могу да спрече инфекције, пренос, хоспитализацију и смрт до одређеног степена, наравно, и ништа није 100 одсто.

5. Може ли Омицрон да избегне имунитет изазван вакцинама или претходном инфекцијом?

Са појавом нових варијанти САРС-ЦоВ-2 због мутације, антитела створена постојећим вакцинама могу изгубити способност да неутралишу различите варијанте (148,149). Кључно питање сада је у којој мери мутације у варијантама омикрона избегавају имунитет против вакцина и/или претходних инфекција? Претходни докази за бекство имунитета, генетска секвенца САРСЦоВ-2 била је другачија за око 50 процената и 79 процената од његових рођака, коронавируса блискоисточног респираторног синдрома (МЕРС-ЦоВ) и САРСЦоВ, респективно [97]. Промена од 50 бпс у Омикрону значи да се 0,167 процената генетске секвенце разликује од свог претка, а процентуална промена је премала да би се избегао имунитет. Друга линија доказа је да вируси малих богиња и полио вируса имају високу стопу мутација, што показује да 95 процената људи и даље има антитела која веома добро неутралишу ове вирусе вакцинацијом [98,99]. Вакцина против малих богиња постоји већ 70 година, а вакцина против полиовируса деценију.

Као што је горе поменуто, С-протеин, посредник уласка у ћелију домаћина и главна мета неутрализујућих антитела, коришћен је као једини имуноген за производњу вакцина [15,16,22], а Омицронов С-протеин садржи 32 мутације у поређењу са до дивљег типа, половина њих је у РБД (Слика 2Б и Табела 1). С обзиром да већина мутација има мали или никакав утицај на понашање вируса. Међутим, у зависности од тога где се мутације налазе у геному вируса, оне могу утицати на понашање вируса, као што су инфективност и вируленција. Целокупна секвенца САРС-ЦоВ-2 С-протеина дивљег типа садржи 1273 аминокиселине, 1271 у Делта и 1270 у Омикрону, и кодирана је са 3831 бпс [100,101]. Део С-протеина изложен антителу за које се антитело везује назива се епитоп. 1270 аминокиселина чине протеин тродимензионалне (3Д) структуре, С-протеин у Омикрону, и има различите епитопе на себи (слика 2).

Из ове 3Д структуре С-протеина, можемо замислити да сваки појединачни епитоп овог протеина неће бити доступан за везивање антитела. Разумно је претпоставити да ће се неки епитопи савијати и померати унутра, тако да ће мање бројева бити изложено споља ради везивања антитела. Генерално, око шест до девет аминокиселина се комбинује да би се формирао епитоп који се може препознати и везати антителом. С обзиром да Омикронов С-протеин има 1270 аминокиселина ако их поделимо са 6, то би линеарно створило 211 епитопа. Познато је да су епитопи, посебно на Б ћелијама и Т ћелијама, линеарни и конформациони, али њихове тачне пропорције још нису познате [102]. Када вирус или вакцина уђу у наше тело, имуни систем производи различите врсте антитела која се везују за различите епитопе. Антитела се могу класификовати у класу 1, класу 2 и класу 3, циљајући на нешто другачије место С-протеина, а затим неутралишући САРС-ЦоВ-2.

На пример, мутација звана Е484К мења облик места које антитела класе 2 идентификују, чинећи их мање моћним. Омицрон садржи мутацију Е484А на овом месту и сличне промене на местима за друге две класе антитела (Табела 1). Тридесет и два (32) бп Омицрон С-протеина су се променила, неће свака појединачна промена бп покварити свако релевантно антитело. Неке промене су тихе, чак и електрохемијске, електромагнетне, фенотипске или промене облика, ништа се не дешава и остаје исто. Поента је да имамо промену од 32 бпс између 200/300 епитопа, ове промене од 32 бпс могу да направе око 5-8 епитопа. Неки од њих ће се преклапати. Али у великим 3Д сликама наћи ће се много епитопа. Штавише, ако је неко имао претходну инфекцију, не би имао само епитопе за С-протеин, већ би имао и антитела против других површинских протеина, укључујући мембранске (М), омотаче (Е), нуклеокапсиде (Н) протеине и чак и нефункционалне протеине. Постоји много више епитопа за које су њихова антитела покушала да се вежу. Стога, ако вирус има неке мутације које не могу да избегну имунитет, он ће побећи мали део имуног система.

Табела 3 показује да је ефикасност/ефикасност вакцине била нижа за варијанту Омицрон него за Делта у свим временским интервалима након примарних курсева и допунске вакцинације. Конкретно, 14–28 дана након допунске дозе, ефикасност мРНА вакцине против Омикрона опада са 93 процента на 74 процента, али вакцина и даље може да смањи ризик од хоспитализације и смрти од ЦОВИД-а који је повезан са Омикроном-19 [103, 104,105 ]. У недавној студији, Ниелсен ет ал. [106] је прикупио податке из данских ресурса широм земље и утврдио ефикасност вакцине (ВЕ) примарне серије вакцина против ЦОВИД{12}} против поновне инфекције САРС-ЦоВ-2, хоспитализације ЦОВИД{16}} и морталитет. Ова студија је показала да су вакцине и даље ефикасне против поновне инфекције САРС-ЦоВ-2 током периода са САРС-ЦоВ-2 варијантама Алпха, Делта и Омицрон, у распону од 71 одсто, 94 одсто и 60 одсто –62 одсто, односно до 9 месеци. Ови резултати су у складу са катарском студијом која је показала 55,1 посто ВЕ против поновне инфекције Омикроном након двије дозе ЦОВИД-19 мРНА вакцине и 77,3 посто након три дозе [107,108].

Штавише, неколико студија које се баве хуморалним имунитетом против Омикрона показало је да повећани нивои неутрализујућих антитела услед појачане дозе или комбинације природних инфекција, тако да је неутрализација антитела против Омикрона у овим групама мање или више еквивалентна неутрализацији која се примећује против Делта варијанте у они који су додатно вакцинисани [53,109,110,111,112,113]. Штавише, недавно је показано да БНТ162б2 и мРНА-1273 неутралишу Омицрон и претходне варијанте са значајно повећаним унакрсним реактивним широко-неутрализирајућим антителима 9-12 дана након друге дозе [114]. Умерени нивои неутрализујућих антитела могу заштитити појединце од озбиљних болести, стога истраживачи увек покушавају да екстраполирају нивое антитела како би утврдили ефикасност вакцине. Међутим, нивои антитела су били прилично варијабилни међу хоспитализованим пацијентима са ЦОВИД{14}} [115]. Знамо да се велика већина пацијената може успешно борити против ЦОВИД-19 инфекција, чак и са веома ниским нивоом антитела, и наравно, ова тачка указује на друге аспекте имуног система, посебно на имунитет посредован Т ћелијама. БиоНТецх и Пфизер су тврдили да две дозе вакцине и даље треба да штите од тешке болести јер велика већина површинских структура Омикрона С-протеина циљаних Т ћелијама, које се обично појављују након вакцинације, нису погођене мутацијама у Омикрону [116 ].

Недавна студија заснована на биоинформатици која је проучавала Омицронове епитопе Т ћелија показала је да већина предвиђених епитопа Омицрон С-протеина Т ћелија није мутирана у овој варијанти, што сугерише да Омицронов постојећи имунитет Т ћелија од вакцинације или природне инфекције није погођен [117] . Штавише, неколико недавних студија је показало да имунитет Т ћелија и даље пружа заштиту од варијанте Омицрон изазване вакцинацијом или природном инфекцијом [114,117,118,119,120]. Недавна мета-анализа података од 14.826.0342 учесника у 13 студија показала је да вакцина ЦОВИД{13}} ефикасно смањује инфекције из варијанте Омицрон [121]. Најупечатљивије је да невакцинисани имају петосам пута веће шансе да буду примљени у болницу и пет пута веће шансе да добију поновну инфекцију леком Омицрон у поређењу са онима који су примарно вакцинисани [95,122], вреди напоменути да пре- постојећи имунитет, укључујући хуморални, ћелијски посредовани и урођени имунитет, изазван вакцинама или претходним инфекцијама, и даље је снажно одбрамбени против ЦОВИД-а који је повезан са Омикроном-19. Наравно, не можемо ово рећи 100 посто, али делује изузетно заштитнички.

6. Варијанта независних терапија

Иако вакцине имају огромну улогу у спречавању ширења ЦОВИД-19 и смањењу хоспитализација и морталитета, пацијенти са имунокомпромитованим и пратећим пратећим болестима не могу се заштитити само вакцинацијом. Штавише, вакцине имају одређени степен активности зависне од варијанте, што указује на нове изазове у превенцији и контроли Омикрона и/или појављивања нових ЦОВИД-а повезаних са варијантама-19 [123]. Стога је, заједно са вакцинама, од суштинског значаја да се идентификују потенцијални терапеути који циљају на патофизиологију која делује независно од генетике САРС-ЦоВ-2 и његових варијанти. У наставку сам навео неколико лекова који имају снажно антивирусно, антиоксидативно и анти-цитокинско деловање.

6.1. Ремдесивир

Ремдесивир је антивирусни лек широког спектра који делује против различитих РНК вируса, као што су Цоронавиридае, Парамиковиридае и Филовиридае [124,125,126,127,128]. Првобитно је развијен за борбу против инфекција од еболе и сродних вируса [124]. Ремдесивир је пролек аналога аденозина, који се претвара у активне метаболите, ГС-44152, нуклеозид трифосфат (НТП), од стране домаћина [129]. НТП се такмичи са аденозин трифосфатом (АТП) за уградњу у ланац РНК у настајању [130] (слика 3). Као аналог нуклеозида, ределивер искључује репликацију вируса делујући као 'лажни градивни блок' који је нефункционалан и на тај начин прекида репликацију/транскрипцију (слика 3). У ин витро студији, Ванг ет ал. [131] открили су да је поновна испорука веома ефикасна против САРС-ЦоВ-2 инфекција у ћелијама респираторног епитела људи. На основу постојећих података из ин витро студија [131], завршено је неколико рандомизованих клиничких испитивања (РЦТ) ремдесивира међу хоспитализованим одраслим пацијентима са ЦОВИД-19 на више локација [132,133]. РЦТ су златни стандард за процену потенцијалне терапијске ефикасности. РЦТ за ремдесивир је показао да су и 10-дневни и 5-дневни курс скратили време опоравка код пацијената хоспитализованих са ЦОВИД-19 [133].

Још један двоструко слепи, РЦТ 3-дневног курса ремдесивира имао је прихватљив безбедносни профил и резултирао је 87 процената мањим ризиком од хоспитализације или смрти него плацебо у року од 7 дана од појаве симптома [134]. На основу података из РЦТ-а, Ремдесивир (ВеклурР) је по први пут одобрила америчка ФДА као први антивирусни лек за лечење пацијената са благим до умереним симптомима ЦОВИД-19 и представљају популацију високог ризика за прогресију до тешког ЦОВИД-19, укључујући хоспитализацију или смрт код особа старијих од 12 година [135]. Али лек се мора давати интравенозно, што драстично ограничава његову корисност, посебно у областима где клинике за инфузију можда нису лако доступне. Штавише, испитивање солидарности које је спровела Светска здравствена организација (СЗО) није пронашло такву корист [136]. Ово наглашава потребу за тражењем нових антивирусних лекова.

6.2. Молнупиравир

Молнупиравир је антивирусни лек који је недавно доказан у рандомизованим плацебом контролисаним клиничким испитивањима за лечење ЦОВИД-19 пацијената [137]). Молнупиравир је нуклеозидни аналог који повећава учесталост мутације вирусне РНК помоћу РНК-зависне РНК-полимеразе (РдРп) и инхибира различите репликације вируса укључујући САРС-ЦоВ-2 код животињских модела и људи [138,139,140, ​​141,142,14]. Када Молнупиравир уђе у ћелију, он се претвара у свој активни облик, -дН4 -деоксицитидин трифосфат (М). М може да користи САРС-ЦоВ-2 вирусни РдРп, као супстрат уместо цитидин трифосфата или уридин трифосфата. РдРп је изузетно важан ензим за репликацију вируса САРС-ЦоВ{19}}. РНК која садржи М може се користити као шаблон, а затим доводи до мутираних РНК производа, који не подржавају репликацију интактних нових вируса (Слика 3) [140], као што је предвиђено моделом „катастрофе грешке“ [138, 144,145] . Пошто је механизам деловања Молнупиравира независан од мутација у протеину шиљака, очекује се да ће деловати против Омикрона.

Заиста, Молнупиравир је имао сличну ефикасност против Алфа, Бета, Гама, Делта и Омицрон ин витро студија ВероЕ{0}}ГФП ћелија иако још нема клиничких студија које би указивале на ефикасност Молнупиравира код инфицираних људи. са Омикроном [146]. Двоструко слепи РЦТ је спроведен код нехоспитализованих одраслих са 800 мг оралних лекова за цовид-19 дневно током 5-дневног курса пре Омицрон таласа (од маја 2021. до новембра 2021.). У анализи 1433 учесника, проценат учесника који су били хоспитализовани или умрли до 29. дана био је значајно мањи: 6,8 процената (48 од 709) у интервентној групи у поређењу са 9,7 процената (68 од 699) у плацебо групи (РР, − 3,1 посто 95 посто ЦИ, − 5,9 до − 0,1) [137] (Табела 4). У другој студији, откривено је да Молнупиравир смањује ризик од хоспитализације или смрти за 50 процената код нехоспитализованих одраслих пацијената [147]. На основу података, ФДА је одобрила Молнупиравир за хитну употребу за лечење благе до умерене болести ЦОВИД-19 код одраслих са позитивним резултатима директног тестирања на САРС-ЦоВ-2 који су под високим ризиком за прогресију до тешког ЦОВИД-19 укључујући хоспитализације и смрт.

6.3. Пакловид™

Пакловид™ је комбиновани производ који садржи нирматрелвир [ПФ-07321332] и ритонавир. Нирматрелвир је САРС-ЦоВ-2 главни инхибитор протеазе (Мпро, 3ЦЛпро или нсп5 инхибитор протеазе), кључни ензим који вируси треба да се размножавају у људском телу [148]. Инхибиција САРС-ЦоВ-2 Мпро чини вирус неспособним за обраду полипротеинских прекурсора, чиме се спречава репликација вируса (слика 3). Накратко, када се вирус веже за ћелије преко АЦЕ2 рецептора, он ослобађа своју вирусну РНК у ћелијску цитоплазму. Рибозоми у РНК производе полипротеинске ланце. Дуге протеинске ланце цепају ензими звани протеазе у мање вирусне протеине. Вирусни протеин формира комплекс који затим доводи до репликације РНК, коначно, долази до склапања и ослобађања новог вируса да би се процес завршио. Пошто нирматрелвир садржан у Пакловиду™ блокира главну протеазу, 3ЦЛ, и спречава разлагање полипротеина на мање сегменте.

Ово на крају спречава репликацију РНК и зауставља даљу производњу вируса. Ритонавир је инхибитор ЦИП3А укључен за повећање концентрације нирматрелвира у плазми. Веће дозе ритонавира су се некада користиле као инхибитор ХИВ протеазе [149]. Недавна ин витро студија сугерише да Мпро мутанти варијанти САРС-ЦоВ-2 остају осетљиви на нирматрелвир. Они су идентификовали најзаступљеније Мпро варијанте укључујући Г15С, Т21И, Л89Ф, К90Р, П132Х и Л205В у различитим САРС-ЦоВ-2 линијама укључујући Бета, Ламбда и Омицрон, а биохемијски тест је показао да нирматрелвир има обећавајућу моћ против свих варијанти, што указује да Пакловид™ може бити ефикасан против варијанте Омицрон [150]. У двоструко слепом, плацебом контролисаном испитивању фазе ИИ/ИИИ, које је спровела компанија Пфизер Инц., откривено је да Пакловид™ смањује ризик од хоспитализације и смрти за 89 процената када се примењује у року од 3 дана од појаве симптома (Табела 4). Приметно је да се стопа смртности смањује са високом статистичком значајношћу (п < 0,0001) [151,152]. Недавна мета-анализа података о 18.568 пацијената из 41 РЦТ-а упоређујући ефикасност антивирусних лекова код пацијената са ЦОВИД-19 показала је да малнупиравир и симепревир-ритонавир (Паковид™) значајно смањују ризик од хоспитализације и смрти. Пакловид™ је ефикаснији од малнупиравира у смањењу ризика од хоспитализације [153]. Ови налази побуђују нове наде да је Пакловид™ обећавајућа терапија за пацијенте са ЦОВИД{29}}. Штавише, неколико клиничких испитивања Пакловида™ је тренутно у току и ускоро ће бити објављено [154, 155,156,157].

На основу постојеће потенцијалне ефикасности против ЦОВИД-19, ФДА је дала дозволу за хитну употребу Пфизер-овом антивирусном леку, Пакловид™ у децембру 2021. за лечење благе до умерене болести ЦОВИД-19 код одраслих и педијатријских пацијената (12 година и више). Дизајниран је тако да се даје рано након дијагнозе у року од 5 дана од симптома који су под високим ризиком за прогресију до тешког ЦОВИД-19, укључујући хоспитализацију или смрт. Примећено је да је нирматрелвир безбедан и добро се подноси без нежељених ефеката при оралној дози до 600 мг/кг дневно код мајмуна и 1000 мг/кг дневно код пацова током 14 дана [158]. Пакловид™ је први орални антивирусни лек за лечење ЦОВИД-19 код куће и сматра се леком који мења игру јер не захтева интравенску инфузију као ремдесивир.

6.4. Флувоксамин

Флувоксамин је лек који је одобрила ФДА за одређена психијатријска стања, као што су велики депресивни поремећај, сезонски афективни поремећај, опсесивно-компулзивни поремећај и посттрауматски стресни поремећај, али изгледа да такође има улогу у смањењу оксидативног стреса и упале. па чак и цитокинска олуја која је бар делимично умешана у неке хоспитализације повезане са ЦОВИД-19. Главна функција флувоксамина је позната као селективни инхибитор поновног преузимања серотонина (ССРИ) који ефективно повећава концентрацију серотонина у синаптичком пукотину или подручју, изазивајући повећање стимулације ових серотонинских рецептора и коначно, изазивајући ексцитаторни образац на месту -синаптички рецептор и коначно ублажава горе наведене поремећаје [159]. Механизам деловања флувоксамина код ЦОВИД-19 је још увек непознат, али има моћне антиоксидативне и анти-цитокинске активности које би биле корисне за побољшање исхода ЦОВИД-19 (слика 4). Акумулациони докази сугеришу да вирус САРС-ЦоВ{11}} изазива оксидативни стрес у ћелијама.

Штавише, ЦОВИД-19 пацијенти са гојазношћу, дијабетесом, срчаним обољењима, старењем и имуносупресивним стањима показују повишене нивое реактивних врста кисеоника (РОС) и оксидативни стрес [160]. Ензим за поновно преузимање инозитола један алфа (ИРЕ1), протеин митохондријалне мембране, може да осети повећане нивое РОС у ћелији, и кроз неколико сложених процеса, у суштини, ИРЕ1 активира нуклеарни фактор капа бета (НФ-κБ) који улази у језгро и изазивају транскрипцију ДНК за стварање инфламаторних фактора укључујући цитокине, као у цитокинској олуји [161,162]. Оксидативни стрес у комбинацији са цитокинском олујом је познато обележје тешког ЦОВИД-19 [160]. Осим што је ССРИ, флувоксамин стимулише сигма 1 рецептор (СИР), митохондријалну мембрану која се заправо комбинује са ИРЕ1 и у суштини је хлади и спречава да обавља много своје активности попут стимулације НФ-κБ који узрокује смањење цитокина олуја [161,163]. Други предложени механизми који могу да допринесу превенцији ЦОВИД-19 укључују смањење агрегације тромбоцита, инхибицију ослобађања хистамина из мастоцита и ометање ендолизозомалне трговине вирусима [164,165].

Како би имали тако обећавајуће функције, научници су осмислили РЦТ да виде да ли ће флувоксамин побољшати исходе код ЦОВИД{{{{20}}}}, а резултат је објављен у новембру 2020. [166]. У овом РЦТ (н=152), утврђено је да флувоксамин спречава клиничко погоршање код одраслих амбулантних пацијената инфицираних САРС-ЦоВ-2. Након тога, слични резултати су пронађени у проспективној, нерандомизованој опсервационој кохортној студији и мета-анализи флувоксамина код амбулантних пацијената (н=113) ​​инфицираних САРС-ЦоВ-2 [167,168]. Пошто је величина узорка била мала, ове студије су снажно охрабриле даље двоструко слепе РЦТ-ове користећи велику величину узорка. Након тога, двоструко слепи РЦТ великог узорка (н=1480) открио је да лечење флувоксамином у дози од 100 мг током 10 дана значајно смањује хоспитализацију или смрт за 29 процената (95 процената ЦИ 0,54–0,93) у високо- ризичних амбулантних пацијената у поређењу са плацебо групом (Табела 4) [169]. Такође су упоредили три једињења, флувоксамин, метформин и ивермектин. Метформин и ивермектин нису показали корисне ефекте. Флувоксамин је можда најатрактивнији кандидат за лек за рани стадијум ЦОВИД-19. Има безбедносне профиле, широко распрострањену доступност и веома је јефтин за оралну примену и такође се може користити за децу и адолесценте [170]. Недавна мета-анализа 4842 учесника у осам студија које комбинују Флувоксамин са Пакловид™ или Малнупиравиром показала је да су ови нови лекови значајно ефикасни у смањењу морталитета и стопе хоспитализације код пацијената повезаних са Омикроном ЦОВИД-19 [171].

6.5. Темпол

Недавно је Национални институт за здравље (НИХ) истакао Темпол као потенцијалног терапијског кандидата за лечење ЦОВИД-19. Хиперинфламаторни имуни одговор који се приписује олуји цитокина заједно са оксидативним стресом доприноси патогенези ЦОВИД-19 коју карактерише дисфункција ендотелних ћелија и енодтелитис који резултира тромбозом која може оштетити плућа и друге виталне органе који доводе до срца напад и мождани удар и на крају могу изазвати смрт [160]. Тврди се да Темпол поседује активност „три у једном“, попут антиинфламаторне, антивирусне и антиоксидативне, што је изазвало нове наде да ће Темпол бити обећавајућа терапија за ЦОВИД-19 пацијенте. На основу активности, Адамис Пхармацеутицалс је поднео пријаву тражећи од ФДА брзо именовање за Темпол као потенцијални лек за лечење ЦОВИД-19 код куће.

Темпол је редокс-циклични нитроксид који промовише метаболизам РОС и побољшава биорасположивост азотног оксида (НО) [172,173]. Међутим, смањена биорасположивост НО доводи до дисфункције ендотелних ћелија [174], што доприноси ослобађању фактора коагулације што доводи до тромбозе [160,175]. Темпол има миметичку активност супероксид дисмутазе (СОД) која катализује дисмутацију супероксида (О2 − ) у О2 и Х2О2. Претклиничке студије Темпола су показале смањење болести изазваних исхемијом/реперфузијом захваљујући његовој активности уклањања слободних радикала [176,177,178]. Штавише, утврђено је да Темпол смањује оксидативни стрес активацијом путање еритроидног 2-фактора 2 (Нрф2) повезаног са нуклеарним фактором. Показало се да Темпол смањује проинфламаторне цитокине, чак и цитокинску олују преко инактивације НФ-κБ пута [179]. Претклиничке студије Темпола су показале смањење инфламаторних цитокина из различитих типова ћелија [172,179].

Недавно су истражени антицитокински ефекти Темпола код пацијената са ЦОВИД-19. Аутори су открили значајно смањење вишеструких Т ћелија и цитокина добијених из АПЦ из ћелија ЦОВИД-19 ин витро [180]. Штавише, утврђено је да Темпол смањује ЦОВИД-19 инфекције тако што инхибира РдРп и блокира САРС-ЦоВ-2 репликацију вируса ин витро [181]. Претходни извештај је показао да Темпол директно реагује са кластером гвожђе-сумпор (Фе–С) и био је у стању да оксидира и растави Фе–С кластер [182]. Фе–С кластер присутан у каталитичкој подјединици РдРп је од суштинског значаја за репликацију и ширење САРС-ЦоВ-2. У недавном извештају, Маио ет ал. су показали да Темпол и ремдесивир синергистички инхибирају активност РдРп и блокирају репликацију САРС-ЦоВ-2 [181].

Све у свему, иако је већина студија претклиничка, користећи животињске моделе и ћелијске културе, сматра се да Темпол може потиснути производњу цитокина и заштитити органе смиривањем упале, смањењем оксидативног стреса и згрушавањем тромбоцита [172,179, 180,181,183]. Хитно је потребно неколико РЦТ студија да би се разјаснила улога Темпола у смањењу инфекције САРС-ЦоВ-2. Фаза 2/3, адаптивна, РЦТ је започета да се испитају ефекти Темпола у спречавању хоспитализације ЦОВИД-19 код пацијената са САРС-ЦоВ-2 инфекцијом (табела 4) [184]. Иако ће резултати ове студије ускоро бити доступни и пружиће драгоцене информације о томе у којој мери Темпол користи пацијентима са ЦОВИД-19, јаке антивирусне, анти-цитокинске и антиоксидативне активности могу бити потенцијално корисна стратегија у раним и тешким случајевима САРС-ЦоВ{17}} инфекција.

6.6. Витамин Д

Витамин Д је растворљив у мастима који се ендогено синтетише у нашем телу кроз излагање сунчевој светлости и такође се може добити суплементацијом. Познато је да је ниво витамина Д у серуму од 30 нг/мЛ од суштинског значаја за јачање имунитета [185], док се испод 20 нг/мЛ сматра недостатком витамина Д, а нивои између 21 и 29 нг/мЛ се сматрају недовољним [186] . Све у свему, стварање болести код појединца, укључујући ЦОВИД-19, у великој мери зависи од имунитета домаћина, као што је урођени и адаптивни имунитет, тако да је јачање имунитета веома важна стратегија за борбу против болести. Витамин Д јача урођени имуни систем који смањује вирусно оптерећење и смањује претерану активност адаптивног имуног система и цитокинске олује, чиме се смањује смртност од ЦОВИД{9}} [187]. Постоји много доказа да је витамин Д моћан терапеутски агенс против САРС-ЦоВ-2 инфекција (табела 4) [187,188,189,190]. Штавише, комбиновани додатак витамина Д и Л-цистеина, ЦОВИД-19, је ефикаснији у смањењу ризика од оксидативног стреса и цитокинске олује током инфекције [191]. Недостатак магнезијума је такође повезан са смањеним имунолошким одговором и последично повећаном упалом [192], а показало се да суплементација витамином Д повећава имунитет [193]. Поред тога, витамин Д у комбинацији са НАЦ суплементима има велики потенцијал у смањењу оксидативног стреса, као и у јачању имунитета против инфекције САРС-ЦоВ-2 [191].

6.7. Витамин Ц

Витамин Ц је есенцијални витамин растворљив у води, чији недостатак доводи до оксидативног стреса и упале и смањеног имунитета. Пријављено је да је нормалан ниво у плазми 50 μмол/Л [194], са хиповитаминозом испод ~23 μмол/Л и недостатком испод 11 μмол/Л [195]. Стога, пацијенти са недостатком витамина Ц могу, генерално, бити изложени већем ризику од ЦОВИД-19 и стога имају користи од узимања витамина Ц. Опсервациона студија 21 критично болесног ЦОВИД-19 пацијента примљеног на интензивну негу је открила да је 11 преживелих пацијената имало ниво витамина Ц у плазми од 29 μмол/Л, док су они који нису преживели имали 15 μмол/Л [196]. Недавно клиничко испитивање витамина Ц показало је потенцијалну корист за критично болесне пацијенте са ЦОВИД-19 побољшањем оксигенације [197]. Утврђено је да витамин Ц повећава производњу ИФН-а што појачава антивирусни одговор [198,199]. Штавише, показало се да витамин Ц смањује упалу, чак и цитокинску олују, инактивацијом НФ-κБ пута [200]. Такође може да смањи формирање неутрофилне екстрацелуларне замке (НЕТ) која је повезана са васкуларним оштећењем и згрушавањем крви [201]. Поред тога, смањује оксидативни стрес што доводи до побољшања интегритета ендотела и зарастања рана, што може бити потенцијално корисна стратегија за ране и тешке САРС-ЦоВ-2 инфекције [202,203,204].

7. Закључак

Све већи докази сугеришу да су нивои неутрализације антитела против инфекције Омикроном смањени у поређењу са сојевима САРС-ЦоВ-2 предака оних који су примили примарну вакцину или оних који су претходно били заражени САРС-ЦоВ-2. Међутим, нивои неутрализујућих антитела су остали већи од 55 процената након примарне вакцинације и побољшани су дозама на више од 74 процената. За разлику од налаза хуморалног имунолошког одговора, вишеструки скупови података о ћелијском имунитету закључили су да је 70-80 процената ЦД4 плус и ЦД8 плус одговора одржано за инфекцију Омикроном, оне који су претходно били заражени и/или су претходно вакцинисани. Добро очуван имунитет Т ћелија на Омицрон може помоћи у заштити од тешких болести и вероватно смањити ризик од хоспитализације, па чак и смрти. У правом смислу, због појаве различитих варијанти САРС-ЦоВ-2, вакцина сама по себи не може да пружи 100 одсто заштиту од пандемије. Поред зависности од варијанте, имунокомпромитоване особе имају значајно смањену ефикасност вакцине, чак и након допунске дозе. Очекује се да ће терапеутске интервенције усмерене на оксидативни стрес, олују цитокина и репликацију вируса бити ефикасне у лечењу тешких или критичних пацијената са ЦОВИД-19.

Недавни опсервациони, претклинички и РЦТ-ови сугеришу да су Пакловид™, Молнупиравир, Флувоксамин и Темпол задржали антиоксиданте, анти-цитокине и антивирусну активност против инфекције ЦОВИД-19 повезане са Омикроном. Важно је да постојеће мере предострожности за јавно здравље као што су ношење маски, избегавање затворених простора, одржавање физичке дистанце и хигијена руку која је ефикасна у односу на претходне варијанте треба да буду ефикасне против варијанте Омицрон. Поред тога, препоручујемо вам спавање најмање 8 сати сваке ноћи, избегавање стреса и умора, адекватне физичке вежбе, адекватно излагање сунчевој светлости, као и узимање микронутријената, укључујући витамине (витамин Д и витамин Ц) и минерале (магнезијум, цинк, селен) који побољшавају укупни имунитет и биће од користи у спречавању инфекције Омикроном. Заједно, садашњи увиди указују на потенцијалне недостатке у истраживању и помоћи ће у развоју нове генерације ЦОВИД-19 вакцина и антивирусних лекова за борбу против Омикрона, његових подврста или предстојећих нових варијанти САРС-ЦоВ-2 .

Изјава о доприносу аутора

МС Алам је једини аутор чланка.

Изјава о финансирању

Ово истраживање није добило никакав посебан грант од финансијских агенција у јавном, комерцијалном или непрофитном сектору.

Изјава о доступности података

Подаци укључени у чланак/супп. материјал/наведен у чланку.

Изјава о интересу

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

[1] МС Алам, МЗ Алам, КНХ Назир, МАБ Бхуииан, Појава нове болести корона вируса (ЦОВИД-19) у Бангладешу: садашњи статус, изазови и будући менаџмент, Ј. Адв. Ветер. Ани. Рес. 7 (2) (2020) 198.

[2] М. Цасале, ЦОВИД-19: може ли ова криза бити трансформативна за глобално здравље? Глобал Публ. Здравље 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Контролна табла СЗО за корона вирус (ЦОВИД-19). хттпс://цовид19.вхо.инт/, 2022. (приступљено 14. марта 2022). Приступљено.

[4] ОВи Дата, Цоронавирус (ЦОВИД-19) вакцинације, 2023, хттпс://оурворлдиндата.орг/цовид-ваццинатионс. (Приступљено 1. јануара 2023.). Приступљено.

[5] Р. Виана, С. Моио, ДГ Амоако, Х. Тегалли, Ц. Сцхееперс, РЈ Лесселлс, Ј. Гиандхари, Н. Волтер, Ј. Евератт, А. Рамбаут, Рапид Епидемиц Екпансион оф тхе САРС-ЦоВ{ {2}} Омикронска варијанта у јужној Африци, медРкив, 2021.

[6] А. Фонтанет, Б. Аутран, Б. Лина, МП Киени, ССА Карим, Д. Сридхар, САРС-ЦоВ-2 варијанте и окончање пандемије ЦОВИД-19, Ланцет 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] Л. Ванг, Г. Цхенг, Анализа секвенце нове САРС-ЦоВ-2 варијанте Омицрон у Јужној Африци, Ј. Мед. Вирол. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] Д. Иамасоба, И. Кимура, Х. Нассер, И. Мориока, Н. Нао, Ј. Ито, К. Уриу, М. Тсуда, Ј. Захрадник, К. Схиракава, Виролошке карактеристике САРС-ЦоВ -2 Омицрон БА. 2 Спике, ћелија, 2022.

[9] Е. Махасе, Цовид-19: шта знамо о подлозама омикрона? БМЈ (2022) 376.

[10] Е. Ажурирање, САРС-ЦоВ-2 Омицрон под-лозе БА. 4 и БА. 5, 2022 [(приступљено 1. јуна.

[11] М. Летко, А. Марзи, В. Мунстер, Функционална процена уласка у ћелије и употребе рецептора за САРС-ЦоВ-2 и друге бетакорона вирусе из лозе Б, Натуре Мицробиологи 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] Ј. Сханг, И. Ван, Ц. Луо, Г. Ие, К. Генг, А. Ауербацх, Ф. Ли, Механизми уласка у ћелије САРС-ЦоВ-2, Проц. Натл. Акад. Сци. САД 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] Т. Танг, М. Бидон, ЈА Јаимес, ГР Вхиттакер, С. Даниел, Коронавирусни механизам фузије мембране нуди потенцијалну мету за развој антивируса, Антивир. Рес. 178 (2020), 104792.

[14] М. Хоффманн, Х. Клеине-Вебер, С. Сцхроедер, Н. Кругер, Т. Херрлер, С. Ерицхсен, ТС Сцхиергенс, Г. Херрлер, Н.-Х. Ву, А. Нитсцхе, САРС-ЦоВ-2 улазак у ћелије зависи од АЦЕ2 и ТМПРСС2 и блокиран је клинички доказаним инхибитором протеазе, Целл 181 (2) (2020) 271–280. е8.

[15] Л. Ву, Л. Зхоу, М. Мо, Т. Лиу, Ц. Ву, Ц. Гонг, К. Лу, Л. Гонг, В. Зху, З. Ксу, САРС-ЦоВ{{2} } Омицрон РБД показује слабији афинитет везивања од тренутно доминантне Делта варијанте за људски АЦЕ2, сигнални трансдукт. Таргетед Тхер. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] З. Тан, З. Цхен, А. Иу, Кс. Ли, И. Фенг, Кс. Зхао, В. Ксу, Кс. Су, Прва два увезена случаја САРС-ЦоВ-2 омикрона варијанта—Општина Тиањин, Кина, 13. децембар 2021, Цхина ЦДЦ Веекли 3 (2021) 1–2.

[17] Л. Цхен, В. Лиу, К. Зханг, К. Ксу, Г. Ие, В. Ву, З. Сун, Ф. Лиу, К. Ву, Б. Зхонг, мНГС приступ заснован на РНК идентификује роман људски коронавирус из два појединачна случаја упале плућа у епидемији Вухана 2019, Емерг. Мицроб. Инфецт. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] И. Лиу, Ј. Лиу, БА Јохнсон, Х. Ксиа, З. Ку, Ц. Сцхиндеволф, СГ Виден, З. Ан, СЦ Веавер, ВД Менацхери, Делта Спике П681Р мутација побољшава САРС-ЦоВ{{3 }} Фитнес преко Алфа варијанте, 2021. БиоРкив.

[19] О. Омотуии, О. Олубиии, О. Насх, Е. Афолаби, Б. Оиинлоие, С. Фатумо, М. Феми-Оиево, С. Богоро, САРС-ЦоВ-2 Везивање рецептора за омикрон спике гликопротеина домен показује способност супер-везивања са АЦЕ2, али не и реконвалесцентно моноклонско антитело, Цомпут. Биол. Мед. 142 (2022), 105226.

[20] Р. Кхандиа, С. Сингхал, Т. Алкахтани, МА Камал, А. Нахед, Ф. Наину, ПА Десингу, К. Дхама, Појава САРС-ЦоВ-2 Омицрон (Б. 1.1. 529 ) варијанта, истакнуте карактеристике, велика глобална забринутост за здравље и стратегије за сузбијање тога усред текуће пандемије ЦОВИД-19, Енвирон. Рес. 209 (2022), 112816.

[21] И. Цао, Ј. Ванг, Ф. Јиан, Т. Ксиао, В. Сонг, А. Иисимаии, В. Хуанг, К. Ли, П. Ванг, Р. Ан, Омицрон избјегава већину постојећих САРС-а -ЦоВ-2 неутралишућа антитела, Натуре 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] Б. Менг, И. Ферреира, А. Абдуллахи, СА Кемп, Н. Гоонавардане, Г. Папа, С. Фатихи, О. Цхарлес, Д. Цоллиер, Ј. Цхои, САРС-ЦоВ-2 Омицрон Спике посредовано имунолошко бекство, инфективност и фузија ћелија и ћелија, 2021. БиоРкив.

[23] РМ Абарца, Варијабилни губитак потенције антитела против САРС-ЦоВ-2 Б. 1.1. 52 9 (Омицрон), нуевос сист, цомун, ОР Инф. 529 (2021) 2013–2015.

[24] Е. Цамерон, ЈЕ Бовен, ЛЕ Росен, Ц. Салиба, СК Зепеда, К. Цулап, Д. Пинто, ЛА ВанБларган, А. Де Марцо, Ј. ди Иулио, Широко неутралишућа антитела превазилазе САРС-ЦоВ{{ 2}} Омицрон антигениц схифт, Натуре 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] С. Целе, Л. Јацксон, Д. Кхоури, К. Кхан, Т. Моио-Гвете, Х. Тегалли, Ј. Сан, Д. Цромер, Ц. Сцхееперс, Д. Амоако, СА Нгс, А. вон Готтберг, ЈН Бхиман, РЈ Лесселлс, М.- Ис Мооса, МП Давенпорт, Т. де Оливеира, ПЛ Мооре, А. Сигал, ЦОММИТ-КЗН тим, Омицрон у великој мери, али непотпуно избегава неутрализацију Пфизер БНТ162б2, Натуре 602 (7898) 2022) 654–656.

[26] Л. Лиу, С. Икетани, И. Гуо, ЈФ-В. Цхан, М. Ванг, Л. Лиу, И. Луо, Х. Цху, И. Хуанг, МС Наир, Упечатљива евазија антитела манифестована Омицрон варијантом САРС-ЦоВ-2, Натуре 602 (7898) (2022. ) 676–681.

[27] Б. Менг, А. Абдулахи, ИА Ферреира, Н. Гоонавардане, А. Саито, И. Кимура, Д. Иамасоба, ПП Гербер, С. Фатихи, С. Ратхоре, Измењена употреба ТМПРСС2 од стране САРСЦоВ{{2} } Омикрон утиче на инфективност и фузогеност, Натуре 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] СМ-Ц. Гобеил, Р. Хендерсон, В. Сталлс, К. Јановска, Кс. Хуанг, А. Маи, М. Спеакман, Е. Беаудоин, К. Манне, Д. Ли, Струцтурал Диверсити оф тхе САРС-ЦоВ-2 Омицрон Спике, Молекуларна ћелија, 2022.

[29] Д. Маннар, ЈВ Савилле, Кс. Зху, СС Сривастава, АМ Березук, КС Туттле, АЦ Маркуез, И. Секиров, С. Субраманиам, САРС-ЦоВ-2 Омицрон варијанта: избјегавање антитела и крио- ЕМ структура комплекса спике протеин–АЦЕ2, Сциенце 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] М. МцЦаллум, Н. Цзудноцховски, ЛЕ Росен, СК Зепеда, ЈЕ Бовен, АЦ Валлс, К. Хаусер, А. Јосхи, Ц. Стеварт, ЈР Диллен, Структурна основа САРС-ЦоВ-2 Омицрон имунолошка евазија и ангажовање рецептора, Сциенце 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com