Део Ⅰ Молекуларни механизми и терапеутски потенцијал - и -асарона у лечењу неуролошких поремећаја

Апстрактан

Неуролошки поремећаји су важни узроци морбидитета и морталитета широм света. Све већа преваленција неуролошких поремећаја, повезаних са старењем становништва, појачала је друштвени терет повезан са овим болестима, за које тренутно не постоје ефикасне стратегије лечења. Због тога је хитно неопходна идентификација и развој нових терапијских приступа, способних да зауставе или преокрену губитак неурона циљањем на основне узрочне факторе који доводе до неуродегенерације и смрти неуронских ћелија. Биљке и други природни производи су истражени као извори сигурних, природних секундарних метаболита са потенцијалним неуропротективним својствима. Секундарни метаболити - и -асарон могу се наћи у високим нивоима у ризомима лековите биљке Ацорус цаламус (Л.). - и -асарон показују вишеструка фармаколошка својства укључујући антиоксидативна, антиинфламаторна, антиапоптотичка, антиканцерогена и неуропротективна дејства. Овај рад има за циљ да пружи преглед актуелних истраживања о терапеутском потенцијалу - и -асарона у лечењу неуролошких поремећаја, посебно неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест (АД), Паркинсонова болест (ПД), као и церебрална исхемијска болест. и епилепсију. Садашња истраживања показују да - и -асарон испољавају неуропротективне ефекте ублажавањем оксидативног стреса, абнормалне акумулације протеина, неуроинфламације, дефицита неуротрофичног фактора и промовишући преживљавање неуронских ћелија, као и активирањем различитих неуропротективних сигналних путева. Иако су корисни ефекти - и -асарона доказани кроз ин витро и ин виво студије на животињама, потребна су додатна истраживања како би се лабораторијски резултати превели у безбедне и ефикасне терапије за пацијенте са АД, ПД и другим неуролошким и неуродегенеративним болестима.

Кључне речи

-асароне; -асароне; неуропротецтион; неуроинфламација; молекуларна улога; терапеутски; неуролошки поремећаји;Цистанцхе користи.

Кликните овде да бисте добилиу чему је предност Цистанче

Увод

Нервни систем, сложена мрежа нерава и специјализованих ћелија, одговоран је за контролу тела и комуникацију међу његовим деловима. Према Светској здравственој организацији (СЗО), неуролошки поремећаји се дефинишу као болести централног и периферног нервног система [1]. Неуролошки поремећаји могу утицати на мозак, кранијалне нерве, периферне нерве и кичмену мождину и укључују неуротрауматске болести, као што су мождани удар и повреда кичмене мождине; неуродегенеративне болести, као што су Алцхајмерова болест (АД) и Паркинсонова болест (ПД); као и неуропсихолошки поремећаји, као што су депресија и шизофренија [2]. Генерално, неуролошке поремећаје карактерише акутна и прогресивна дегенерација неурона, која на крају доводи до дисфункције мозга и смрти неуронских ћелија [3]. Основни молекуларни механизми неуродегенерације укључују промене у метаболизму фосфолипида, акумулацију липидних пероксида, митохондријалну дисфункцију, погрешно савијање протеина, абнормалну агрегацију протеина, смањен ниво ћелијске енергије, поремећен калцијум (Ца).^{2 плус}) хомеостаза, ексцитотоксичност, оксидативни стрес, неуроинфламација, дисрегулисана хормонска сигнализација и апоптоза [4–6].

АД, једну од најчешћих неуродегенеративних болести, карактерише прогресивно погоршање учења, памћења и других когнитивних функција са годинама. На ћелијском нивоу, АД је повезан са формирањем екстрацелуларних плакова који се састоје од амилоид-бета (А) и неурофибриларних заплета који доводе до великог губитка неурона. Смањењем нивоа ћелијске енергије и повећањем оксидативног стреса, упале и апоптозе, ови „сенилни“ плакови и агрегати доводе до смрти неуронских ћелија [7–9].

ПД, друга најчешћа неуродегенеративна болест, патолошки се карактерише прогресивним губитком допаминергичких неурона у субстантиа нигра парс цомпацта (СНпц) [10,11]. Овај губитак нигралног неурона последично доводи до недостатка допамина (ДА) у стријатуму (СТ), што је у корелацији са моторичким дефицитима као што су тремор, ригидност, брадикинезија, постурална нестабилност и оштећење хода [12]. Смрт допаминергичких ћелија у ПД је повезана са развојем интрацелуларних синуклеинских агрегата познатих као Левијева тела [13].

Церебрална исхемијска болест, чест облик можданог удара, је пети водећи узрок смрти и инвалидитета који погађа милион Американаца сваке године [14]. Настаје услед зачепљења крвних судова услед тромба или емболије [15]. У стању мировања, мозак прима приближно 20 процената укупне количине крви у телу и стога је веома осетљив на исхемијске догађаје, па чак и краткотрајна исхемија може довести до значајног церебралног оштећења [15]. Током церебралне исхемије, део мозга је лишен кисеоника и хранљивих материја, што покреће каскаду ћелијских и метаболичких догађаја који могу довести до озбиљног оштећења мозга. Значајна количина доказа сугерише да ослобађање вишка глутамата током и након исхемијског инзулта доводи до хиперактивности глутаматних рецептора, изазивајући штетне интрацелуларне ефекте, укључујући преоптерећење калцијумом и стварање реактивних врста кисеоника (РОС). Овај поремећај ћелијске хомеостазе на крају доводи до неуродегенерације [16,17].

Епилепсија је неуролошки поремећај који карактерише привремена абнормална електрична активност у нервним ћелијама [18]. У 2015. години, око 70 милиона људи је имало дијагнозу епилепсије широм света, а 80 процената ових случајева забележено је у земљама у развоју [19]. Оксидативни стрес, ексцитотоксичност глутамата и митохондријална дисфункција, између осталог, умешани су у патогенезу епилепсије [20].

Предложено је неколико приступа за лечење неуронске дисфункције и ћелијске смрти повезане са неуролошким поремећајима. Међутим, тренутни приступи првенствено служе за смањење или управљање симптомима, а нису уведене куративне терапије које могу успорити, спречити или преокренути развој болести [21].

Дри ЦистанцхеиЦистанцхе пилуле

Лековите биљке, које се налазе у целом природном окружењу, представљају огроман извор биоактивних једињења у облику секундарних метаболита и других биоактивних састојака [22]. Показало се да секундарни метаболити добијени из лековитих биљака имају благотворно дејство на хемијску равнотежу у мозгу тако што утичу на функцију неколико неуротрансмитерских рецептора, са позитивним исходом на когнитивне поремећаје [23]. Недавно је наше истраживање идентификовало - и -асарон, који се налази у високим нивоима у ризомима лековите биљке Ацорус цаламус (Л.), као важне секундарне метаболите са потенцијалним терапеутским предностима за лечење АД, ПД и других неуролошких поремећаја. Механизми који леже у основи неуропротекције посредоване - и -азароном су вишеструки и укључују антиоксидативне, антиапоптотичке и анти-неуроинфламаторне ефекте, као и модулацију различитих ћелијских и молекуларних циљева; ове акције би на крају могле допринети способности - и -асарона да ублаже тежину неуролошких поремећаја [24–27] (Слика 1). Недавно су почели да се откривају неки од специфичних молекуларних циљева укључених у неуропротекцију посредовану - и -азароном. На пример, пријављено је да - и -асарон промовишу дезинтеграцију протеинских агрегата (тау, А и -синуклеин) повезаних са неуродегенеративним поремећајима [28,29], ублажавају неуроинфламацију посредовану липополисахаридом (ЛПС), промовишу преживљавање неуронских ћелија, побољшавају моторичке и немоторне функције, и спречавају неуродегенерацију допаминергичких неурона у мозгу (24,25. Описани су и антидепресивни ефекти а- и Б-асарона (30л, док су Пан и сарадници [31] показали да су Б-асарон је заштитио кортикалне неуроне и смањио инфарктну запремину у експерименталном моделу исхемијског можданог удара.

Овде разматрамо недавна истраживања о механизмима помоћу којих а- и п-азарон испољавају неуропротективне ефекте ин витро и ин виво, да бисмо разјаснили њихова фармаколошка својства и критички проценили њихов потенцијал као терапеутика за лечење неуролошких болести.

Појава, биорасположивост и фармакокинетика - и -асарона

Секундарни метаболити а- и Б-азарон ((Е-/(З)-124-триметокси-5-проп-1-енилбензен) су високо концентрисани у ризомима Ацорус мламус Линн, Ацорустатариновии Сцхотт, и Ацорус граминеус Соландер, који припада породици биљака Ацорацеае (познатој као "слатка застава") (32). а-асарон као активна фитокемикалија такође је присутан у кори мексичког дрвета Гуаттериа гамерс Греенман из породице Аннонацеае [33 А. цаламус, било сам или у комбинацији са другим биљкама, екстензивно се гаји у разним тропским и суптропским регионима широм света [32,34,35] и широко се користи као традиционални лек вековима [32]. неколико фитоконституената, укључујући алкалоиде, испарљива уља, танине, гликозиде (ксантон), етерична уља, флавоноиде, монотерпене, стероиде, лигнин, сесквитерпене, сапонине, слуз и полифенолна једињења [36,37]. се увелико користи за лечење бројних инфламаторних поремећаја [36,38–40], ау Кини, традиционални практичари преписују А. цаламус за лечење затвора, проблема са варењем и других здравствених проблема [41]. Такође је утврђено да А. цаламус и његови примарни биоактивни састојци смањују имуносупресију изазвану стресом код пацова, што доводи до побољшања имунолошке функције [42]. И - и -асарон су широко проучавани биоактивни секундарни метаболити, са широким спектром фармаколошких својстава, укључујући антиоксидативна, антиинфламаторна, неуропротективна, антидијабетичка, антиканцерогена, антифунгална, антимикробна, анти-чир, антиалергијска, зарастају ране, пестициде, инсектицидна и радиопротективна својства, између осталог [36,43–47].

Цистанцхе суплементи

1. Биорасположивост и фармакокинетика - и -асарона

Због свог липофилног карактера, - и -асарон имају ограничену оралну биорасположивост, која се може побољшати повећањем њихове стабилности и растворљивости [48,49]. Полуживот -и -асарона у плазми је релативно кратак због брзе дистрибуције ових агенаса у виталне органе, као што су јетра, слезина, срце, бубрези, плућа и мозак [25,48,5{{16} },51]. Орална примена есенцијалног уља (једна доза од 200 мг/кг) из А. татариновии Сцхотт које садржи 11 процената -асарона и 74 процента -асарона пацовима је открила да су максималне концентрације у плазми биле 0,5 µг/мЛ (тмак=11 мин) за -азарон и 2,5 µг/мЛ (тмак=14 мин) за -азарон, са полуживотом у плазми од приближно 1 х [52]. Важно је да су - и -асарон у великој мери распоређени по мозгу, што указује на њихову способност да продиру кроз крвно-мождану баријеру (БББ), што је често ограничавајући фактор при развоју третмана за неуролошке поремећаје, укључујући неуродегенеративне болести [24,25]. Лу ет ал. [49] је такође известио о брзој апсорпцији и продирању БББ-а од стране -асарона код пацова. У другој студији, орална примена -асарона у дози од 80 мг/кг довела је до биорасположивости од 34 процента [53]. Недавна фармакокинетичка студија је показала да је интравенска (ив) примена липидних наночестица напуњених -азароном резултирала значајно повећаним нивоима -асарона откривеним у мишјој плазми и фракцијама паренхима мозга, у поређењу са слободним -азароном, потврђујући способност успостављања и одржавања терапеутског концентрација -асарона у плазми која се може брзо транспортовати кроз БББ [54]. У другој студији, интраназална испорука -асарона у мозак коришћењем наночестица метокси поли(етилен гликол)-поли(лактида) кополимера (мПЕГ-ПЛА) модификованог лактоферином је показала бољу пропустљивост БББ без лоше биодоступности, у поређењу са ив применом. Интраназална испорука асарона повећала је ефикасност циљања мозга и смањила акумулацију у јетри [55]. Друга студија је показала да је апсолутна биорасположивост, ефикасност циљања на мозак и проценат назалне испоруке наночестица ПЛА- -асарона у мозгу 74,2%, 142,24%, односно 29,83%, а назална администрација је смањила лек. -индукована хепатотоксичност [56]. У ин витро БББ моделу, борнеол и -асарон, коришћени као ко-адјуванси, побољшали су испоруку у мозак лекова пуерарина и тетраметилпиразина у централни нервни систем (ЦНС). Пошто се овај ефекат може супротставити инхибиторима аденозинских рецептора, аутори су закључили да -асарон може да уђе у ЦНС преко аденозинских рецептора (АР), који представљају важан пут за испоруку лека. Поред тога, истовремена примена борнеола и -асарона смањила је експресију зонула оццлуденс 1 (ЗО-1), важног БББ спојног протеина, али је повећала експресију А1АР и А2ААР. Фармакокинетичка анализа ин виво потврдила је да истовремена примена борнеола и -асарона значајно повећава концентрацију пуерарина и тетраметилпиразина у мозгу, што сугерише да ниска доза -асарона не само да побољшава оралну биорасположивост пуерарина и тетраметилпиразина, већ и повећава БББ. пермеабилност, при чему -асарон показује супериорније побољшање пермеабилности од борнеола [57].

Анализа апсорпције, дистрибуције, метаболизма и излучивања (АДМЕ) у силикону открила је да -асарон има добру оралну биорасположивост и афинитет везивања према допаминергичким рецепторима [58]. Штавише, ин силицо резултати су показали да је вероватно да ће -асарон интераговати са различитим остацима аминокиселина у Д2 и Д3 допаминским рецепторима путем водоничних веза [58]. У истој студији, токсичност -асарона је предвиђена коришћењем Лазара и ПроТок-а, рачунарских алата који се користе за предвиђање токсичних својстава молекула. Лазар је предвидео да је -асарон канцероген у различитим моделима глодара. Компјутерска анализа акутне токсичности коришћењем ПроТок-а показала је да -асарон има високу ЛД50 вредност (418 мг/кг) и да је вероватноћа да је једињење мутагено у Салмонелла типхимуриум 0,573 [58]. Друга студија је објавила да је полуживот -асарона у малом мозгу, таламусу, можданом стаблу, кортексу, хипокампусу и крви био 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 и 1.380 х, респективно [59].

Прелиминарни резултати фармакокинетичких студија указују на брзу и значајну пропустљивост мозга - и -асарона, за коју се очекује да ће на задовољавајући начин индуковати значајна неуропротективна дејства неопходна за постизање благотворног терапеутског ефекта. Међутим, даље ин виво студије остају неопходне да би се донели коначни закључци у вези са својствима АДМЕ и целокупном безбедношћу - и -асарона.

Цистанцхе тубулоса

2. Токсикологија - и -асарона: претклиничке студије

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 мг/кг остаје нејасно. За даље информације о токсикологији - и -асарона, упућујемо читаоца на следеће одличне критике [27,64].

Референце

1. Неуролошки поремећаји: Изазови јавног здравља. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.вхо.инт/публицатионс/и/итем/9789241563369 (приступљено 5. октобра 2021.).

2. МацДоналд, БК; Цоцкерелл, ОЦ; Сандер, ЈВАС; Схорвон, СД Учесталост и преваленција неуролошких поремећаја током живота у проспективној студији у заједници у Великој Британији. Браин 2000, 123 Пт 4, 665–676.

3. Горман, АМ Смрт неуронских ћелија у неуродегенеративним болестима: Понављајуће теме око руковања протеинима. Ј. Целл. Мол. Мед. 2008, 12, 2263–2280.

4. Иуцхи, К.; Такаи, Т.; Хисатоми, Х. Целл Деатх виа Липид Перокидатион анд Протеин Аггрегатион Дисеасес. Биологија 2021, 10, 399.

5. Јха, СК; Јха, НК; Кумар, Д.; Амбаста, РК; Кумар, П. Повезивање митохондријалне дисфункције, метаболичког синдрома и сигнализације стреса у неуродегенерацији. Биоцхим. Биопхис. Ацта ББА—Мол. Басис Дис. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Јурцау, А. Увид у патогенезу неуродегенеративних болести: фокус на митохондријалну дисфункцију и оксидативни стрес. Инт. Ј. Мол. Сци. 2021, 22, 11847.

7. Детуре, МА; Дицксон, ДВ Неуропатолошка дијагноза Алцхајмерове болести. Мол. Неуродегенер. 2019, 14, 32.

8. Цхен, ГФ; Ксу, ТХ; Иан, И.; Зхоу, ИР; Јианг, И.; Мелцхер, К.; Ксу, ХЕ Амилоид бета: структура, биологија и терапијски развој заснован на структури. Ацта Пхармацол. Син. 2017, 38, 1205–1235.

9. Санабриа-Цастро, А.; Алварадо-Ецхеверриа, И.; Монге-Бонилла, Ц. Молекуларна патогенеза Алцхајмерове болести: ажурирање. Анн. Неуросци. 2017, 24, 46.

10. Коули, А.; Торснеи, КМ; Куан, В.-Л. Паркинсонова болест: етиологија, неуропатологија и патогенеза. У Паркинсоновој болести: патогенеза и клинички аспекти; Цодон Публицатионс: Бризбејн, Аустралија, 2018; стр. 3–26.

11. Маити, П.; Манна, Ј.; Дунбар, ГЛ; Маити, П.; Дунбар, ГЛ Тренутно разумевање молекуларних механизама код Паркинсонове болести: Циљеви за потенцијалне третмане. Трансл. Неуродегенер. 2017, 6, 28.

12. Мицхел, ПП; Хирсцх, ЕЦ; Хунот, С. Разумевање путева смрти допаминергичких ћелија у Паркинсоновој болести. Неурон 2016, 90, 675–691.

13. Гомез-Бенито, М.; Гранадо, Н.; Гарциа-Санз, П.; Мицхел, А.; Думоулин, М.; Мораталла, Р. Моделирање Паркинсонове болести са алфа-синуклеинским протеином. Фронт. Пхармацол. 2020, 11, 356.

14. Мусука, ТД; Вилтон, СБ; Трабоулси, М.; Хилл, МД Дијагноза и лечење акутног исхемијског можданог удара: Брзина је критична. Моћи. Мед. доц. Ј. 2015, 187, 887–893.

15. Нумис, АЛ; Фок, ЦК Артеријски исхемијски мождани удар код деце: фактори ризика и етиологије. Цурр. Неурол. Неуросци. Реп. 2014, 14, 422.

16. Гуо, И.; Ли, П.; Гуо, К.; Сханг, К.; Иан, Д.; Ду, С.; Лу, И. Патхопхисиологи анд Биомаркерс ин Ацуте Исцхемиц Строке—А Ревиев. Троп. Ј. Пхарм. Рес. 2014, 12, 1097–1105.

17. Поверс, ВЈ; Рабинстеин, АА; Ацкерсон, Т.; Адеоие, ОМ; Бамбакидис, НЦ; Бецкер, К.; Биллер, Ј.; Бровн, М.; Демаерсцхалк, БМ; Хох, Б.; ет ал. Смернице за рано лечење пацијената са акутним исхемијским можданим ударом: Ажурирање за 2019. Смернице за рано лечење акутног исхемијског можданог удара из 2018.: Смернице за здравствене раднике Америчког удружења за срце/Америчког удружења за мождани удар. Строке 2019, 50, Е344–Е418.

18. Енглеска, МЈ; Ливерман, ЦТ; Сцхултз, АМ; Стравбридге, ЛМ Епилепсија широм спектра: Промовисање здравља и разумевања. Сажетак извештаја Института за медицину. Епилепси Бехав. 2012, 25, 266–276.

19. Мухигва, А.; Преук, ПМ; Герард, Д.; Марин, Б.; Боумедиене, Ф.; Нтамвира, Ц.; Тсаи, ЦХ Коморбидитети епилепсије у земљама са ниским и средњим приходима: Систематски преглед и мета-анализа. Сци. Реп. 2020, 10, 9015.

20. Пеарсон-Смитх, ЈН; Пател, М. Метаболичка дисфункција и оксидативни стрес код епилепсије. Инт. Ј. Мол. Сци. 2017, 18, 2635.

21. Хуссаин, Р.; Зубаир, Х.; Пурселл, С.; Схахаб, М. Неуродегенеративне болести: регенеративни механизми и нови терапијски приступи. Браин Сци. 2018, 8, 177.

22. Гхорбанпоур, М.; Варма, А. Лековите биљке и еколошки изазови. У лековитим биљкама и изазовима животне средине; Спрингер: Цхам, Швајцарска, 2017; стр. 1–413.

23. Балакрисхнан, Р.; Азам, С.; Цхо, ДИ; Су-Ким, И.; Цхои, ДК Природне фитокемикалије као нове терапеутске стратегије за превенцију и лечење Паркинсонове болести: садашње знање и будуће перспективе. Окид. Мед. Ћелија. Лонгев. 2021, 2021, 6680935.

24. Лим, ХВ; Кумар, Х.; Ким, БВ; Море, СВ; Ким, ИВ; Парк, ЈИ; Парк, СИ; Ким, СК; Цхои, ДК -Асароне (цис-2,4,5-три метокси- 1-алил фенил), ублажава проинфламаторне медијаторе инхибирањем НФ-κБ сигнализације и ЈНК пута у БВ активираном ЛПС -2 ћелија микроглије. Фоод Цхем. Токицол. 2014, 72, 265–272.

25. Ким, БВ; Коппула, С.; Кумар, Х.; Парк, ЈИ; Ким, ИВ; Море, СВ; Ким, ИС; Хан, СД; Ким, СК; Иоон, СХ; ет ал. -Асарон ублажава неуроинфламацију посредовану микрогијом тако што инхибира активацију НФ капа Б и ублажава дефиците понашања изазване МПТП-ом у мишјем моделу Паркинсонове болести. Неуропхармацологи 2015, 97, 46–57.

26. Лее, ХЈ; Ахн, СМ; Пак, МЕ; Јунг, ДХ; Лее, СИ; Схин, ХК; Цхои, БТ Позитивни ефекти -асарона на трансплантиране неуралне прогениторне ћелије у мишјем моделу исхемијског можданог удара. Фитомедицина 2018, 51, 151–161.

27. Цхеллиан, Р.; Панди, В.; Мохамед, З. Фармакологија и токсикологија - и -асарона: Преглед претклиничких доказа. Фитомедицина 2017, 32, 41–58.

28. Зенг, Л.; Зханг, Д.; Лиу, К.; Зханг, Ј.; Му, К.; Гао, Кс.; Зханг, К.; Ли, Х.; Ванг, К.; Зхенг, И. Алфа-асарон побољшава когнитивну функцију АПП/ПС1 мишева и смањује А 42, П-тау и неуроинфламацију и промовише опстанак неурона у хипокампусу. Неуронаука 2021, 458, 141–152.

29. Хуанг, Л.; Денг, М.; Хе, И.; Лу, С.; Лиу, С.; Фанг, И. -асарон повећава нивое МЕФ2Д и ТХ и смањује ниво -синуклеина код 6-ОХДА-индукованих пацова путем регулације пута ХСП70/МАПК/МЕФ2Д/Бецлин-1: активација аутофагије посредована шапероном, макроаутофагија инхибиција, и експресија ХСП70 навише. Бехав. Браин Рес. 2016, 313, 370–379.

30. Хан, Т.; Хан, П.; Пенг, В.; Ванг, КСР Антидепресивни ефекти есенцијалног уља и асарона, главне компоненте есенцијалног уља из ризома Ацорус татариновии. Пхарм. Биол. 2013, 51, 589–594.

31. Па, Х.; Ксу, И.; Цаи, К.; Ву, М.; Дин, М. Ефекти -асарона на исхемијски мождани удар код пацова оклузије средње церебралне артерије помоћу механизма који зависи од Нрф2- антиоксидативних елемената одговора (АРЕ). Мед. Сци. Монит. 2021, 27, е931884.

32. Рајпут, СБ; Тонге, МБ; Каруппаиил, СМ Преглед традиционалне употребе и фармаколошког профила Ацорус цаламус Линн. (Свеет флаг) и друге врсте Ацоруса. Фитомедицина 2014, 21, 268–276.

33. Цхаморро, Г.; Салазар, М.; Салазар, С.; Мендоза, Т. Пхармацологи анд токицологи оф Гуаттериа гамерс анд алпха-асароне. Рев. Инвестиг. Цлин. 1993, 45, 597–604. (На шпанском)

34. Мукхерјее, ПК; Кумар, В.; Мал, М.; Хоугхтон, ПЈ Ацорус цаламус: Научна валидација ајурведске традиције из природних ресурса. Пхарм. Биол. 2007, 45, 651–666.

35. Схарма, В.; Синг, И.; Цхаудхари, П. Ацорус цаламус (Биљка за лечење): Преглед њеног лековитог потенцијала, микропропагације и очувања. Нат. Прод. Рес. 2014, 28, 1454–1466.

36. Схарма, В.; Схарма, Р.; Гаутам, Д.; Куца, К.; Неповимова, Е.; Мартинс, Н. Улога Вацха (Ацорус цаламус Линн.) у неуролошким и метаболичким поремећајима: докази из етнофармакологије, фитохемије, фармакологије и клиничких студија. Ј. Цлин. Мед. 2020, 9, 1176.

37. Мутхураман, А.; Сингх, Н. Профил акутне и субакутне оралне токсичности Ацорус цаламус (Свеет флаг) код глодара. Асиан Пац. Ј. Троп. Биомед. 2012, 2, С1017–С1023.

38. Мутхураман, А.; Сингх, Н. Смањујући ефекат екстракта Ацорус цаламус у неуропатском болу изазваном хроничном констрикцијом код пацова: доказ антиоксидативних, антиинфламаторних, неуропротективних и инхибиторних ефеката калцијума. БМЦ Цомплемент. Алтерн. Мед. 2011, 11, 24.

39. Јаин, Н.; Јаин, Р.; Јаин, А.; Јаин, ДК; Цхандел, ХС Евалуација активности зарастања рана Ацорус цаламус Линн. Нат. Прод. Рес. 2010, 24, 534–541.

40. Ким, Х.; Хан, ТХ; Лее, СГ Анти-инфламаторна активност воденог екстракта листова Ацорус цаламус Л. на кератиноцитним ХаЦаТ ћелијама. Ј. Етхнопхармацол. 2009, 122, 149–156.

41. Сху, Х.; Зханг, С.; Леи, К.; Зхоу, Ј.; Ји, И.; Луо, Б.; Хонг, Л.; Ли, Ф.; Лиу, Б.; Лонг, Ц. Етноботаника Ацоруса у Кини. Ацта Соц. Бот. Пол. 2018, 87, 3585.

43. Сарјан, ХН; Дивиасхрее, С.; Иајурведи, ХН Заштитни ефекат екстракта Вацха ризома на хроничну имунодефицијенцију изазвану стресом код пацова. Пхарм. Биол. 2017, 55, 1358.

43. Лам, КИЦ; Ву, КИ; Ху, ВХ; Иао, П.; Ванг, ХИ; Донг, ТТКС; Тсим, КВК Асаронес из Ацори татариновии Рхизома стимулишу експресију и лучење неуротрофних фактора у култивисаним астроцитима. Неуросци. Летт. 2019, 707, 134308.

44. Дас, БК; Цхоукаматх, СМ; Гадад, ПЦ Асарон и метформин одлажу експериментално индуковани хепатоцелуларни карцином у дијабетичком миљеу. Лифе Сци. 2019, 230, 10–18.

45. Дас, БК; Свами, АВ; Коти, БЦ; Гадад, ПЦ Експериментални докази за употребу Ацорус цаламус (асарона) за хемопревенцију рака. Хелијон 2019, 5, е01585.

46. ​​Лее, ЈИ; Лее, ЈИ; Иун, БС; Хванг, БК Антифунгална активност -Асароне из ризома Ацорус граминеус. Ј. Агриц. Фоод Цхем. 2004, 52, 776–780.

47. Ванг, Н.; Хан, И.; Луо, Л.; Зханг, К.; Нинг, Б.; Фанг, И. -асарон индукује ћелијску апоптозу, инхибира ћелијску пролиферацију и смањује миграцију и инвазију ћелија глиома. Биомед. Пхармацотхер. 2018, 106, 655–664.

48. Ву, ХБ; Фанг, ИК Фармакокинетика -асарона код пацова. Ацта Пхарм. Син. 2004, 39, 836–838.

49. Лу, Ј.; Фу, Т.; Киан, И.; Зханг, К.; Зху, Х.; Пан, Л.; Гуо, Л.; Зханг, М. Дистрибуција -асарона у мозгу након три различита начина примене код пацова. ЕУР. Ј. Пхарм. Сци. 2014, 63, 63–70.

50. Рен, Ц.; Гонг, Т.; Сун, Кс.; Зханг, З.; Зханг, И. Алпха-Асароне уграђен у мешане мицеле погодне за интравенску примену: Формулација, ин-виво дистрибуција и студија анафилаксе. Пхармазие 2011, 66, 875–880.

51. Лиу, Л.; Фанг, ИК Анализа дистрибуције -асарона у хипокампусу, можданом стаблу, кортексу и малом мозгу пацова помоћу гасне хроматографије-масене спектрометрије (ГЦ-МС). Ј. Мед. Плантс Рес. 2011, 5, 1728–1734.

52. Менг, Кс.; Зхао, Кс.; Ванг, С.; Јиа, П.; Баи, И.; Лиао, С.; Зхенг, Кс. Симултано одређивање испарљивих састојака из Ацорус татариновии Сцхотт у плазми пацова помоћу гасне хроматографије-масене спектрометрије са селективним праћењем јона и применом у фармакокинетичкој студији. Ј. Анал. Метходс Цхем. 2013, 2013, 949830.

53. Киан, ИИ; Лу, Ј.; Зханг, ЛХ; Схи, ФИ; Фу, ТМ; Гуо, ЛВ Фармакокинетичка студија о примени -асарона инхалацијом сувог праха код пацова. Кина Ј. Цхин. Матер. Мед. 2015, 40, 739–743.

54. Рамалингам, П.; Ганесан, П.; Прабакаран, ДС; Гупта, ПК; Јонналагадда, С.; Говиндарајан, К.; Висхну, Р.; Сивалингам, К.; Содха, С.; Цхои, ДК; ет ал. Липидне наночестице побољшавају унос -асарона у мождани паренхим: формулација, карактеризација, ин виво фармакокинетика и испорука мозга. ААПС ПхармСциТецх 2020, 21, 299.

55. Пан, Л.; Зхоу, Ј.; Ју, Ф.; Зху, Х. Интраназална испорука -асарона у мозак са лактоферином модификованим мПЕГ-ПЛА наночестицама припремљеним емулзификацијом мембране премикса. Друг Делив. Трансл. Рес. 2018, 8, 83–96.

56. Лу, Ј.; Гуо, ЛВ; Фу, ТМ; Зху, ГЛ; Даи, ЗН; Зхан, ГЈ; Цхен, ЛЛ Фармакокинетика -асарона након интраназалне и интравенске примене са ПЛА- -наночестицама асарона. Кина Ј. Цхин. Матер. Мед. 2017, 42, 2366–2372. (На кинеском)

57. Ву, ЈИ; Ли, ИЈ; Ианг, Л.; Ху, ИИ; Ху, КСБ; Танг, ТТ; Ванг, ЈМ; Лиу, КСИ; Ксианг, ДКС Борнеол и а-асарон као помоћни агенси за побољшање пермеабилности крвно-мождане баријере пуерарина и тетраметилпиразина активацијом аденозинских рецептора. Друг Делив. 2018, 25, 1858–1864.

58. Гупта, М.; Кант, К.; Схарма, Р.; Кумар, А. Евалуатион оф Ин Силицо Анти-паркинсон Потентиал оф -асароне. Цент. Нерв. Сист. Агентс Мед. Цхем. 2018, 18, 128–135.

59. Фанг, ИК; Схи, Ц.; Лиу, Л.; Фанг, РМ Фармакокинетика -асарона у крви кунића, хипокампусу, кортексу, можданом стаблу, таламусу и малом мозгу. Пхармазие 2012, 67, 120–123.

60. Цхен, ККС; Миао, ЈК; Ли, Ц.; Ли, КСВ; Ву, КСМ; Зханг, КСП Антиконвулзивна активност акутног и хроничног лечења а-асароном из Ацорус граминеус у моделима напада. Биол. Пхарм. Бик. 2013, 36, 23–30.

61. Моралес-Рамирез, П.; Мадригал-Бујаидар, Е.; Мерцадер-Мартинез, Ј.; Цассани, М.; Гонзалез, Г.; Цхаморро-Цеваллос, Г.; СалазарЈацобо, М. Индукција размене сестринских хроматида изазвана ин виво и ин витро изложеношћу алфа-асарону. Мутат. Рес. 1992, 279, 269–273.

62. Европска комисија. Мишљење Научног комитета за храну о присуству -асарона у аромама и другим састојцима хране са ароматичним својствима; Европска комисија: Брисел, Белгија, 2002; стр. 1–15.

63. Лиу, Л.; Ванг, Ј.; Схи, Л.; Зханг, В.; Ду, Кс.; Ванг, З.; Зханг, И. -Асарон индукује старење ћелија рака дебелог црева индукујући експресију ламина Б1. Фитомедицина 2013, 20, 512–520.

64. Уебел, Т.; Хермес, Л.; Хаупентхал, С.; Муллер, Л.; Есселен, М. -Асароне, -асароне и -асароне: Тренутни статус токсиколошке процене. Ј. Аппл. Токицол. 2021, 41, 1166–1179.

Ренгасами Балакрисхнан 1,2, Дук-Иеон Цхои 1, Ин-Су Ким 2, Санг-Хо Сеол 3 и Донг-Куг Цхои 1,2,

1 Одсек за примењене животне науке, постдипломске школе, програм БК21, Универзитет Конкук, Цхунгју 27478, Кореја; balakonkuk@kku.ac.kr (РБ); вхејрдус10@кку.ац.кр (Д.-ИЦ)

2 Одељење за биотехнологију, Институт за истраживање инфламаторних болести (РИД), Колеџ за биомедицинске и здравствене науке, Универзитет Конкук, Цхунгју 27478, Кореја; кис5497@кку.ац.кр

3 Истраживање и развој, Синил Пхармацеутицал Цо., Лтд., Сеонгнам-си 13207, Кореја; seol@sinilpharm.com