Трећи део Улога водоник-сулфида у бубрежној физиологији и болестима

1. Улога Х2С у дијабетичкој нефропатији

ДМ је широко распрострањена болест која озбиљно угрожава људско здравље. ДМ може утицати на важне органе и представља огромно медицинско оптерећење за породице и друштво [83]. Дијабетичка нефропатија (ДН) је једна од најтежих микроваскуларних компликација ДМ. Главне патолошке карактеристике ДН су гломеруларна склероза и интерстицијска фиброза [84], а сматра се да механизам укључује индукцију ОС [85], акумулацију крајњих продуката напредне гликозилације (АГЕ) [86], активацију сигналних путева запаљења и фиброзе [87], абнормалне бубрежне хемодинамике и абнормалне активације РААС, секундарне хроничне хипергликемије [88].

Садашњи докази сугеришу да недостатак Х2С доприноси развоју ДН. Нивои Х2С у плазми су нижи код пацијената са ДМ типа 2 (Т2ДМ) него код нормалних особа, а исти резултати су нађени и код дијабетичких пацова [89]. Високи нивои сулфата у урину повезани су са високим концентрацијама Х2С у плазми, а висок сулфат у урину може смањити ризик од прогресије бубрежне болести код пацијената са Т2ДМ [90].

Поред тога, садржај Х2С у плазми код пацијената са ДМ на дијализи је нижи него у нормалној популацији, а код хроничних пацијената на хемодијализи нижи ниво Х2С је повезан са већом склоношћу уремичкој атеросклерози [91]. Недавне студије су показале да суплементација Х2С може успорити развој ДН. Третман са НаХС побољшава лезије бубрега код Т2ДМ повећањем уноса глукозе у миотубе и адипоците [92]. Додавање Х2С или ендогеног прекурсора Х2С (Л-цистеин) у медијуму културе спречава ослобађање проинфламаторних цитокина као што су ИЛ-8 и моноцитни хемотактички протеин-1 у хуманим моноцитима У937 третираним високом глукозом [89]. Резимирамо улогу Х2С у ДН у табели 2 [93–100].

1.1. Х2С ублажава дијабетичку нефропатију смањењем оксидативног стреса

ОС се развија услед неравнотеже између нивоа РОС у ћелијама и антиоксидативног система [101]. Повећање нивоа глукозе у крви доводи до активације пута протеина киназе Ц у ћелијама бубрега. Протеин киназа Ц активира НАДПХ ИИ у митохондријима, а затим повећава ОС, што доводи до експанзије гломеруларног мезангијалног региона, задебљања базалне мембране, поремећаја функције ендотелних ћелија и протеинурије [102]. Производња РОС такође резултира акумулацијом екстрацелуларног матрикса, активацијом фактора фиброзе и повредом подоцита [103]. Глукоза може да формира АГЕ са различитим протеинима у неензимским условима, а АГЕ могу индуковати ОС одговор и повећати активност протеин киназе Ц, изазивајући на тај начин повећану производњу инфламаторних хемокина [104].

Све у свему, висока глукоза индукује ОС у ћелијама бубрега, а Х2С може да учествује у овом процесу. Марва ет ал. [105] су открили да оштећење бубрега узроковано хипергликемијом кроз ОС може бити антагонизовано НаХС. Х2С може да заштити функције бубрега код Т1ДМ пацова на начин повезан са супресијом ОС преко повећане активности супероксид дисмутазе [106].

У физиолошким условима, Кеап1 убиквитинира и разграђује Нрф2. Међутим, у условима антиоксидације, стреса на смицање или излагања електрофилним агенсима, Нрф2 се дисоцира од Кеап1 и транслоцира у језгро, где промовише експресију низводних антиоксидативних гена [107]. Експерименти на животињама су показали да активација бубрежног Нрф2 сигналног пута ублажава повреде ОС и протеинурију и повећава задебљање екстрацелуларног матрикса и базалне мембране [108]. У ендотелним ћелијама третираним са високом глукозом, Х2С индукује дисоцијацију Нрф2 од Кеап1 повећањем С-сулфхидратације Кеап1, повећањем транслокације Нрф2 у језгро и индукујући низводну експресију антиоксидантног гена, чиме се смањује ниво ОС и адхезионих молекула [109]. Претходне студије су показале да Х2С активира Нрф2 и повећава експресију протеина хем оксигеназе-1, чиме се побољшава отпорност бубрега на ОС код ДМ пацова [110].

Недавне студије сугеришу да висок ниво глукозе може да индукује експресију НАДПХ оксидазе 4 (НОКС4) и синтезу екстрацелуларног матрикса тако што смањује регулацију протеин киназе активиране аденозин монофосфат киназом (АМПК) у ћелијама бубрега [111]. НОКС4 је члан групе НАДПХ оксидаза породице НОКС и главни је извор РОС у бубрезима [112]. Х2С регрутује иНОС да генерише НО да инхибира експресију НОКС4 изазвану високом глукозом, ОС и акумулацију протеина матрикса [111].

Висок ниво глукозе регрутује мете рапамицинског комплекса 1 код сисара да би погоршао хипертрофију и повећао синтезу протеина у бубрежним епителним и мезангијалним ћелијама. У ДН, фосфатидилинозитол 3 киназа/протеин киназа Б/ мета сигнализације рапамицин комплекса 1 код сисара се активира услед супресије АМПК активности [6,113]. Третман са НаХС преокреће смањење фосфорилације АМПК узроковано високим нивоом глукозе, што смањује оштећење бубрега [114].

Кликните овде да бисте добиликористи Цистанцхе

Аутофагија се састоји од неколико сложених корака, пре свега формирања фагоцитних везикула, синтезе аутофагозома, формирања аутофаголизосома након фузије аутофагосома и лизозома и постепене деградације аутофаголизозома. Аутофагија може да сакупља отпад унутар ћелија да би се постигла ћелијска хомеостаза и обнављање органела [115]. Код пацијената са ДМ, концентрација РОС расте како хипергликемија перзистира, што може довести до прекомерне аутофагије или поремећене аутофагије, што може оштетити ендотелне ћелије [116]. У ендотелним ћелијама, оштећење митохондрија изазвано високим садржајем глукозе/палмитата је повезано са ОС. Оштећење митохондрија смањује производњу АТП-а и узрокује упорну прекомерну активацију АМПК сигналног пута, што доводи до прекомерне аутофагије и даљег оштећења ендотелних ћелија. Лечење Х2С може инхибирати ОС и ублажити прекомерну аутофагију [117].

Последњих година, све већи број студија је открио да Х2С може ублажити ОС и инхибирати прекомерну аутофагију узроковану ОС, што може да обезбеди нове путеве за лечење ДН.

1.2. Упала и Х2С код дијабетичке нефропатије

Абнормални имуни систем и хронична упала играју важну улогу у патолошкој прогресији ДН [102]. НФ–јБ је централна веза и заједнички пут који регулише транскрипцију многих инфламаторних фактора и кључни фактор у ендотелној инфламаторној повреди [118]. Када се активира НФ-јБ пут ћелија бубрега, ћелије луче факторе адхезије као што су молекул интерцелуларне адхезије-1 и адхезиони протеин васкуларних ћелија-1, као и хемокине као што су моноцитни хемотактички протеин-1 и ИЛ-1. Ови адхезиони молекули и хемокини привлаче моноците, макрофаге и Т лимфоците у бубреге, чиме активирају ТНФ-сигнализацију и доводе до повећане бубрежне патологије и фиброзе [119,120]. Код пацова са ДМ изазваним стрептозотоцином (СТЗ), НаХС испољава антиинфламаторно дејство инхибирајући НФ-јБ сигнализацију у гломеруларним мезангијалним ћелијама [110].

ММП-9, ендопептидаза зависна од цинка, је инфламаторни цитокин који доводи до деградације екстрацелуларног матрикса и реналног васкуларног ремоделирања [121]. Кунду ет ал. [122] су показали да ММП-9 смањује експресију ЦБС и ЦСЕ и смањује садржај Х2С код ДМ мишева и да третман са Х2С преокреће ММП-9-индуковано ДМ ремоделирање бубрега.

1.3. Х2С побољшава дијабетичку нефропатију тако што смањује активност РААС

Класични РААС укључује неколико корака. Укратко, бубрези луче ренин, који активира ангиотензиноген произведен из јетре да би произвео Анг И. Анг И се затим претвара у Анг ИИ у плућној циркулацији. Анг ИИ, главни ефектор РААС, делује на рецепторе Анг ИИ типа И, изазивајући контракцију глатких мишића артериола и стимулишући лучење алдостерона у сфероид кортекса надбубрежне жлезде [123]. Хипергликемија активира бубрежни РААС, повећава гломеруларни хидростатички притисак и узрокује протеинурију, гломерулосклерозу и интерстицијалну фиброзу [124]. Показало се да блокада РААС одлаже напредовање ДН [125]. Као што је раније поменуто, ренин луче јукстагломеруларне ћелије, а Х2С може регулисати ослобађање ренина смањењем цАМП-а. У мишјем моделу срчане инсуфицијенције изазване трансверзалном сужењем аорте, третман са Х2С смањио је патолошку активацију РААС бубрега и заштитио срце, бубреге и крвне судове [126]. У ДН, Х2С може играти превентивну улогу регулацијом ослобађања и активности ренина [22].

Цистанцхе додатак

Х2С такође може инхибирати РААС систем регулисањем других веза. У поређењу са ћелијама стимулисаним нормалном глукозом, ћелије стимулисане високом глукозом показују значајно повећање нивоа ангиотензиногена, ензима који конвертује ангиотензин и нивоа мРНК рецептора Анг ИИ типа И, али ова регулација се може поништити третманом са Х2С [127]. Једна студија је открила да су нивои експресије протеина ензима који конвертује ангиотензин, рецептора рецептора Анг ИИ типа И и Анг ИИ значајно повећани у ДН. Ови протеини су смањени након третмана НаХС [110].

Стога, Х2С може ослабити ОС и инфламаторни одговор и инхибирати патолошку активацију РААС. У раној фази ДН, Х2С може побољшати задебљање базалне мембране гломерула и хиперплазију мезангијалног матрикса. У касној фази, Х2С може одложити бубрежну фиброзу и побољшати ремоделирање бубрега. Х2С је стога укључен у различите фазе ДН (слика 2).

Слика 2. Механизми на којима се заснива заштитни ефекат Х2С у ДН. (А) Х2С стимулише формирање НО, што смањује нивое НОКС4; Х2С активира АМПК, чиме потискује мТОР сигнализацију; а Х2С активира Нрф2 пут. (Б) Х2С делује као антиинфламаторни фактор блокирањем НФ-јБ сигнализације у бубрежном систему. (Ц) Ренин претвара АГТ у Анг И. Под дејством АЦЕ, Анг И се даље претвара у Анг ИИ, а Анг ИИ се везује за АТ-1, што погоршава ДН. Активација РААС у ДН је побољшана Х2С третманом инхибицијом АГТ, ренина, АЦЕ, Анг ИИ и АТ-1 рецептора. ОС (Оксидативни стрес); АМПК (АМП-активирана протеин киназа); НО (азот оксид); мТОР (механичка мета рапамицина); Нрф (Нуклеарни фактор–еритроид 2–везан фактор 2); НОКС4 (НАДПХ оксидаза 4). ТНФ-а (фактор некрозе тумора-а); ИЛ-1б (интерлеукин-1б); ВЦАМ–1 (молекул адхезије васкуларне ћелије–1); ИЦАМ–1 (међућелијски адхезиони молекул–1); МЦП–1 (моноцитни хемотактички протеин–1); ММП–9 (матриксна металопротеиназа–9). АГТ (ангиотензиноген); АЦЕ (ензим који конвертује ангиотензин); АнгИ (ангиотензин И); АнгИИ (ангиотензин ИИ); АТ-1 (Анг ИИ тип И рецептор1).

2. Улога Х2С у хипертензивној нефропатији

Хипертензивна нефропатија је други водећи узрок крајњег стадијума бубрежне болести после ДМ [128]. Већина пацијената са хипертензијом развија благу до умерену хипертензивну нефросклерозу, а само релативно мали број пацијената улази у завршну фазу бубрежне болести. Ипак, појава завршног стадијума бубрежне болести драматично се повећава када вредности крвног притиска нису контролисане дуже време или када је болест бубрега већ постојеће стање [129,130]. Лоша контрола дуготрајне хипертензије погоршава оштећење бубрега. Оштећење бубрега додатно повећава ниво крвног притиска. Стога, дуготрајна хипертензија и оштећење бубрега формирају зачарани круг, што доводи до вишеструког оштећења органа [131].

Херба Цистанцхе

Иако је специфичан механизам нејасан, студије су откриле да мишеви којима недостаје ЦСЕ показују значајну хипертензију и смањену вазорелаксацију зависну од ендотела [132]. Код пацова, крвни притисак се такође може повећати инхибицијом ензима који производе Х2С (ЦБС и ЦСЕ) [133]. Као што је горе поменуто, Х2С повећава процењени ГФР (еГФР) и излучивање натријума у ​​урину. Поред тога, Х2С контролише крвни притисак директно регулишући васкуларну напетост. Х2С је признат као хиперполаризујући фактор изведен из ендотела који делује сулфхидратишући цистеинске остатке К-АТП канала [15]. Поред тога, Х2С може да активира сигнални пут цАМП/протеин киназе А, ослобађа калцијум и регулише вазорелаксацију [134].

ППАР су класа фактора нуклеарне транскрипције активираних лигандом који припадају суперфамилији рецептора. Пронађена су три подтипа ППАР-а, ППАР–а, ППАР–б/д, и ППАР–ц. Сваки ППАР подтип може ублажити метаболичке абнормалности под дејством агониста; међутим, њихови механизми деловања су различити. На пример, активација ППАР-б/д може значајно побољшати крвни притисак повећањем НО и послужити као нова терапијска мета за хипертензију [135,136]. Недавне студије су показале да би улога Х2С у регулисању крвног притиска могла бити повезана са активацијом ППАРб/д. Сматра се да Х2С ради са НО у синергији за регулисање васкуларног тонуса. Специфични молекуларни механизам може укључивати појачану регулацију ППАР-д експресије посредовану Х2С, повећање фосфорилације протеин киназе Б или АМПК и побољшање фосфорилације еНОС са последичним повећањем производње НО [137,138]. Код пацова, употреба инхибитора НОС, као што је Нк-нитро-л-аргинин метил естар, може изазвати хипертензију, која се може преокренути третманом са НаХС [139]. Међутим, у аортним прстеновима пацова, ниске концентрације НаХС (10–100 лМ) могу смањити производњу НО и последично изазвати вазоконстрикцију. Насупрот томе, пријављено је да примена високих доза НаХС директно опушта аортне прстенове [140]. Ови налази указују на улогу преслушавања Х2С/НО у регулацији крвног притиска. Антихипертензивни ефекат Х2С такође зависи од дозе, али је потребно даље проучавање специфичног механизма [6].

Анг ИИ може уговорити целе артериоле. Поред тога, може подстаћи лучење алдостерона у кортексу надбубрежне жлезде. Алдостерон делује на бубрежне тубуле и повећава запремину крви. Штавише, Анг ИИ индукује ОС тако што везује рецептор ангиотензина 1 да посредује прекомерну акумулацију РОС, што доводи до оштећења ендотела. У бубрезима, Анг ИИ погоршава упалу циљног органа повећањем формирања супероксида и ослобађања хемокина [141,142]. Поред тога што Х2С инхибира ослобађање ренина, други могући механизам је да егзогени Х2С инхибира везивање Анг ИИ за рецептор Анг ИИ типа И, смањује Анг ИИ посредовану сигнализацију и инхибира патолошку прогресију код мишева. Код мишева са хипертензијом изазваном Анг ИИ, Х2С такође може инхибирати производњу РОС у крвним судовима и уклонити РОС, побољшавајући антиоксидативни капацитет [143].

Укратко, Х2С игра незаменљиву улогу у регулисању крвног притиска, смањењу протеинурије и одлагању бубрежне дисфункције и пропадања структуре инхибирањем Анг ИИ и повећањем производње НО [143]. Дакле, Х2С може еволуирати у јединствену мету за лечење хипертензивне нефропатије.

Екстракт Цистанцхе

3. Улога Х2С у опструктивној болести бубрега

Опструктивна нефропатија је уобичајена уролошка болест која укључује камен у бубрегу, полицистичну болест бубрега и стенозу бубрежне артерије. Опструкција уретера убрзава фиброзу бубрега, што је повезано са настанком и развојем опструктивне нефропатије [144]. Бубрежна фиброза је такође кључно патолошко обележје у ЦКД [145]. У моделу миша са једностраном опструкцијом уретера (УУО), потврђено је да се нивои активности ензима производње Х2С и Х2С, укључујући ЦБС и ЦСЕ, значајно смањују. Након примене НаХС, ниво Х2С се повећава, а бубрежна фиброза се ублажава, а ове промене су праћене повећањем концентрације Х2С [146]. Оштећење бубрега узроковано УУО је уско повезано са упалом и фиброзом бубрега. Претходне студије су показале да Х2С учествује у овом патолошком стању [147]. Суплементација са егзогеним Х2С смањује УУО-индуковану повреду бубрега. Штавише, недавна истраживања су показала да у моделу опструктивне нефропатије пацова, ГИИ4137 ублажава инфламаторно оштећење и тубулоинтерстицијалну фиброзу [148,149], као и НаХС [150,151]. Улогу Х2С у опструктивној болести бубрега сумирамо у табели 3 [145–152].

3.1. Х2С ублажава опструктивну болест бубрега смањењем оксидативног стреса и упале

Упала, ОС, васкуларна напетост и интрацелуларни сигнални путеви су укључени у напредовање бубрежне фиброзе. Индукција фиброзе је погоршана оксидативним стресом, пошто је пријављено да РОС повећава експресију Анг ИИ и ТГФ-б1 [153,154]. Х2С може повећати активност антиоксидативних ензима као што су глутатион и супероксид дисмутаза да би се одупрли ОС. Нрф2 је фактор транскрипције који регулише адаптивни одговор на ОС. Показало се да Х2С индукује експресију гена антиоксидативних ензима и активацију Нрф2 [107,146]. Прекомерна аутофагија изазвана повећањем ОС може довести до дисфункције васкуларног ендотела. Третман са НаХС значајно побољшава оштећење бубрега код УУО мишева, вероватно инхибицијом РОС-АМПК пута [152].

УУО изазива упалу у бубрезима. Студије су откриле да егзогени Х2С инхибира активацију НФ-јБ, доводи до смањеног инфламаторног одговора и контролише производњу проинфламаторних цитокина као што су ИЛ-1б и ТНФ-а, који се такође налазе у Х9Ц2 срчаним ћелијама [146,155]. Карактеристични сигнални механизми бубрежне фиброзе укључују ТГФ–б1–Смад и МАПК путеве. Х2С слаби фосфорилацију Смад3 и блокира активацију МАПК киназе. Поред тога, примена НаХС смањује експресију гена повезаних са пролиферацијом, као што су нуклеарни антиген пролиферације ћелије и ц–Миц, да би се инхибирала пролиферација фибробласта и фенотипски прелазак на миофибробласте [147].

3.2. Х2С и макрофаги код опструктивне болести бубрега

Зхоу ет ал. [145] су открили да је у опструираним бубрезима УУО мишева смањена производња Х2С повезана са повећаном инфилтрацијом макрофага. Макрофаги су имуне ћелије које се налазе у ткивима која потичу од моноцита и имају широке функције. Макрофаги првенствено индукују иНОС или аргиназу и класификовани су као М1 или М2 макрофаги [156]. Активирани М1 макрофаги изазивају оштећење и упалу ткива повећањем нивоа проинфламаторних цитокина, НО и РОС. Међутим, М2 макрофаги промовишу поправку ткива и производњу колагена и инхибирају имунолошку активност. У претходним студијама, М1 и М2 макрофаги су укључени у патогенезу бубрежне фиброзе. Током реналне фиброзе, активира се пут НФ-јБ, који може да активира и модулише М1 макрофаге. Интерферонски регулаторни фактор/претварач сигнала и активатор транскрипције (ИРФ/СТАТ, преко СТАТ6) сигналног пута, активиран помоћу ИЛ-4 и ИЛ-13, може трансформисати макрофаге у М2 фенотип [157–159]. Х2С може значајно смањити инфилтрацију макрофага М1 и М2 инхибирањем НФ–јБ и ИЛ–4/ СТАТ6. Поред тога, активација НФ-јБ и ИЛ-4/СТАТ6 пута код мишева изазваних УУО је праћена активацијом инфламасома НЛРП3. Донори Х2С сузбијају активацију инфламасома НЛРП3, што може допринети антиинфламаторним и антифибротичним ефектима Х2С [145].

На основу позитивне улоге Х2С у опструктивној болести бубрега, Х2С може бити нова потенцијална терапија против оштећења бубрега узрокованих опструкцијом урина [160].

Цистанцхе прах

Закључци

У овом прегледу смо свеобухватно расправљали о улози Х2С у бубрежним болестима, посебно ДН, и истражили повезане молекуларне механизме. ДН је једна од најозбиљнијих компликација ДМ и бројне класе лекова су доступне за лечење, али њихова ефикасност остаје ограничена. Х2С може регулисати аутофагију, апоптозу, ОС и упалу путем вишеструких сигналних путева, пружајући нове мете за лечење. Међутим, у поређењу са инхибиторима котранспортера натријум-глукозе 2, који чине нову класу лекова за снижавање глукозе у крви који блокирају реапсорпцију глукозе у бубрезима и имају заштитне ефекте на бубреге, Х2С може имати благу ефикасност у снижавању глукозе [172]. Поред тога, улога Х2С у АКИ, као што је АКИ повезан са сепсом и АКИ изазван лековима, није јасна. Истраживања о таквим темама ће унапредити и критички проширити наше разумевање терапеутског потенцијала Х2С код болести бубрега.

Референце

[83] Мигдалис И, Лесли Д, Маврогианнаки А, ет ал. Диабетес меллитус 2014. Инт Ј Ендоцринол. 2015;2015:845759.

[84] Стенвинкел П. Хронична болест бубрега: приоритет јавног здравља и предзнак превремених кардиоваскуларних болести. Ј Интерн Мед. 2010;268(5):456–467.

[85] Стантон РЦ. Оксидативни стрес и дијабетесна болест бубрега. Цурр Диаб Реп. 2011;11(4):330–336.

[86] Теш ГХ, Лим АК. Недавни увиди у дијабетичку повреду бубрега из дб/дб мишјег модела дијабетичке нефропатије типа 2. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол. 2011; 300 (2): Ф301–10.

[87] Лим АК, Тесцх ГХ. Запаљење код дијабетичке нефропатије. Медиаторс Инфламм. 2012;2012:146154.

[88] Камииама М, Зсомбок А, Кобори Х. Уринарни ангиотензиноген као нови рани биомаркер активације интрареналног ренин-ангиотензин система код експерименталног дијабетеса типа 1. Ј Пхармацол Сци. 2012;119(4): 314–323.

[89] Јаин СК, Булл Р, Раинс ЈЛ, ет ал. Низак ниво водоник сулфида у крви пацијената са дијабетесом и пацова третираних стрептозотоцином изазивају васкуларну упалу. Антиоксид Редок сигнал. 2010;12(11):1333–1337.

[90] ван ден Борн ЈЦ, Френаи АР, Баккер СЈ, ет ал. Висока концентрација сулфата у урину повезана је са смањеним ризиком од прогресије бубрежне болести код дијабетеса типа 2. Нитриц Окиде. 2016;55-56:18–24.

[91] Ли Х, Фенг СЈ, Зханг ГЗ, ет ал. Повезаност нижих концентрација водоник сулфида са атеросклерозом код хроничних болесника на хемодијализи са дијабетичком нефропатијом. Блоод Пуриф. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Ксуе Р, Хао ДД, Сун ЈП, ет ал. Третман водоник-сулфидом подстиче узимање глукозе повећањем осетљивости инсулинских рецептора и ублажава лезије бубрега код дијабетеса типа 2. Антиоксид Редок сигнал. 2013;19(1): 5–23.

[93] Сун ХЈ, Ксионг СП, Цао Кс, ет ал. Сулфхидратација СИРТ1 посредована полисулфидом спречава дијабетичку нефропатију сузбијањем фосфорилације и ацетилације п65 НФ-јБ и СТАТ3. Редок Биол. 2021;38:101813.

[94] Иу И, Ксиао Л, Рен З, ет ал. Смањење цистатионин б-синтазе изазвано глукозом посредује у повредама бубрега. Фасеб Ј. 2021;35(5):е21576.

[95] Хуссаин Лодхи А, Ахмад ФУ, Фурва К, ет ал. Улога оксидативног стреса и редукованог ендогеног водоник сулфида у дијабетичкој нефропатији. Друг Дес Девел Тхер. 2021;15:1031–1043.

[96] Јуин СК, Пусхпакумар С, Сен У. ГИИ4137 регулише промет екстрацелуларног матрикса у дијабетичком бубрезу модулацијом сигнализације ретиноидног Кс рецептора. Биомолекули. 2021;11(10):1477.

[97] Елбассуони ЕА, ффзиз НМ, Хабееб ВН. Улога активације К(ффТП) канала на водоник сулфид индуковано ренопротективно дејство на дијабетичку нефропатију. Ј Целл Пхисиол. 2020;235(6):5223–5228.

[98] Киан Кс, Ли Кс, Ма Ф, ет ал. Ново једињење које ослобађа водоник сулфид, С-пропаргил-цистеин, спречава СТЗ-индуковану дијабетичку нефропатију. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун. 2016;473(4):931–938.

[99] Ахмед ХХ, Таха ФМ, Омар ХС, ет ал. Водоник сулфид модулира СИРТ1 и потискује оксидативни стрес код дијабетичке нефропатије. Мол Целл Биоцхем. 2019; 457(1–2):1–9.

[100] Ли И, Ли Л, Зенг О, ет ал. Х(2)С побољшава фиброзу бубрега код дијабетичких пацова изазваних СТЗ побољшавајући експресију ТГФ-б1. Рен Фаил. 2017;39(1):265–272.

[101] Кумават М, Схарма ТК, Сингх И, ет ал. Антиоксидативни ензими и липидна пероксидација код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 са и без нефропатије. Н Ам Ј Мед Сци. 2013;5(3):213–219.

[102] Мима А. Упала и оксидативни стрес код дијабетичке нефропатије: нови увиди о њеној инхибицији као новим терапијским циљевима. Ј Диабетес Рес. 2013;2013: 248563.

[103] Еид АА, Горин И, Фагг БМ, ет ал. Механизми оштећења подоцита код дијабетеса: улога цитокрома П450 и НАДПХ оксидаза. дијабетеса. 2009;58(5): 1201–1211.

[104] Зханг МХ, Фенг Л, Зху ММ, ет ал. Антиоксидативне и антиинфламаторне активности паеонифлорина и оксипеонифлоре на оштећење мезангијалних ћелија изазвано АГЕ. Планта Мед. 2013;79(14):1319–1323.

[105] Сафар ММ, Абделсалам РМ. Донатори Х2С ублажавају дијабетичку нефропатију код пацова: модулација оксидативног статуса и полиолног пута. Пхармацол Реп. 2015; 67 (1): 17–23.

[106] Ианг Р, Лиу КСФ, Ма СФ, ет ал. Заштитни ефекат водоник сулфида на бубреге пацова са дијабетесом типа 1. Зхонггуо Јинг Ионг Схенг Ли Ксуе За Зхи. 2016; 32(2):181–184.

[107] Веи И, Гонг Ј, Тхиммулаппа РК, ет ал. Нрф2 делује аутономно на ћелију у ендотелу да регулише формирање врха ћелија и васкуларно гранање. Проц Натл Ацад Сци УСА. 2013;110(41):Е3910–8.

[108] Зхенг Х, Вхитман СА, Ву В, ет ал. Терапеутски потенцијал активатора Нрф2 у дијабетичкој нефропатији изазваној стрептозотоцином. дијабетеса. 2011;60(11): 3055–3066.

[109] Ксие Л, Гу И, Вен М, ет ал. Водоник сулфид индукује Кеап1 С-сулфхидратацију и потискује атеросклерозу убрзану дијабетесом путем активације Нрф2. дијабетеса. 2016;65(10):3171–3184.

[110] Зхоу Кс, Фенг И, Зхан З, ет ал. Водоник сулфид ублажава дијабетичку нефропатију у моделу дијабетичког пацова изазваног стрептозотоцином. Ј Биол Цхем. 2014; 289(42):28827–28834.

[111] Лее ХЈ, Лее ДИ, Мариаппан ММ, ет ал. Водоник сулфид инхибира високу експресију НАДПХ оксидазе 4 индуковане глукозом и повећање матрикса регрутовањем индуцибилне синтазе азот оксида у проксималним тубуларним епителним ћелијама бубрега. Ј Биол Цхем. 2017;292(14):5665–5675.

[112] Горин И, Блоцк К. Нок4 и дијабетичка нефропатија: са оваквим пријатељем, коме су потребни непријатељи? Фрее Радиц Биол Мед. 2013;61:130–142.

[113] Лее МЈ, Фелиерс Д, Мариаппан ММ, ет ал. Улога протеин киназе активиране АМП у хипертрофији бубрега изазваној дијабетесом. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол. 2007; 292(2):Ф617–27.

[114] Лее ХЈ, Мариаппан ММ, Фелиерс Д, ет ал. Водоник сулфид инхибира високу глукозом индуковану синтезу матриксног протеина активирањем протеин киназе активиране АМП у ћелијама епитела бубрега. Ј Биол Цхем. 2012;287(7): 4451–4461.

[115] Левине Б, Кроемер Г. Аутофагија у патогенези болести. Ћелија. 2008;132(1):27–42.

[116] Ли Л, Тан Ј, Миао И, ет ал. РОС и аутофагија: интеракције и молекуларни регулаторни механизми. Целл Мол Неуробиол. 2015;35(5):615–621.

[117] Лиу Ј, Ву Ј, Сун А, ет ал. Водоник сулфид смањује аутофагију изазвану високом глукозом/палмитатом у ендотелним ћелијама путем Нрф2-РОС-АМПК сигналног пута. Целл Биосци. 2016;6(1):33.

[118] Фернандез-Санцхез А, Мадригал-Сантиллан Е, Баутиста М, ет ал. Упала, оксидативни стрес и гојазност. Инт Ј Мол Сци. 2011;12(5):3117–3132.

[119] Вада Ј, Макино Х. Инфламација и патогенеза дијабетичке нефропатије. Цлин Сци (Лонд). 2013; 124(3):139–152.

[120] Ванг В, Сун В, Цхенг И, ет ал. Улога сиртуина-1 у дијабетичкој нефропатији. Ј Мол Мед. 2019;97(3): 291–309.

[121] Надук-Кик Ј, Храбец Е. Улога матриксних металопротеиназа у патогенези дијабетес мелитуса и прогресији дијабетичке ретинопатије. Постепи Хиг Мед Досв. 2008;62:442–450.

[122] Кунду С, Пусхпакумар СБ, Тиаги А, ет ал. Недостатак водоник сулфида и дијабетичко ремоделирање бубрега: улога матриксне металопротеиназе-9. Ам Ј Пхисиол Ендоцринол Метаб. 2013;304(12):Е1365–78.

[123] Пател С, Рауф А, Кхан Х, ет ал. Ренин-ангиотензин алдостерон (РААС): свеприсутни систем за хомеостазу и патологије. Биомед Пхармацотхер. 2017;94:317–325.

[124] Тхомас МЦ, Бровнлее М, Сусзтак К, ет ал. Дијабетичка болест бубрега. Нат Рев Дис Примери. 2015;1:15018.

[125] Бермејо С, Гарсија ЦО, Родригез Е, ет ал. Блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон код пацијената са узнапредовалом дијабетесном болешћу бубрега. Нефрологиа. 2018;38(2):197–206.

[126] Ли З, Орган ЦЛ, Канг Ј, ет ал. Водоник сулфид умањује патолошку сигнализацију ренин-ангиотензина и алдостерона да би се очувала функција бубрега и побољшала толеранција на вежбање код срчане инсуфицијенције. ЈАЦЦ Басиц Трансл Сци. 2018;3(6):796–809.

[127] Ксуе Х, Иуан П, Ни Ј, ет ал. Х(2)С инхибира интрареналну активацију ренин-ангиотензин система изазвану хипергликемијом путем слабљења стварања реактивних врста кисеоника. ПЛоС Оне. 2013;8(9):е74366.

[128] Харт ПД, Бакрис ГЛ. Хипертензивна нефропатија: препоруке за превенцију и лечење. Екперт Опин Пхармацотхер. 2010;11(16):2675–2686.

[129] Удани С, Лазич И, Бакрис ГЛ. Епидемиологија хипертензивне болести бубрега. Нат Рев Непхрол. 2011;7(1): 11–21.

[130] Сецциа ТМ, Цароцциа Б, Цал или ЛА. Хипертензивна нефропатија. Прелазак од класичних ка новонасталим патогенетским механизмима. Ј Хипертенс. 2017;35(2):205–212.

[131] Бидани АК, Гриффин КА. Патофизиологија хипертензивног оштећења бубрега: импликације за терапију. Хипертензија. 2004;44(5):595–601.

[132] Ианг Г, Ву Л, Јианг Б, ет ал. Х2С као физиолошки вазорелаксант: хипертензија код мишева са делецијом цистатионин гама-лиазе. Наука. 2008;322(5901): 587–590.

[133] Рои А, Кхан АХ, Ислам МТ, ет ал. Међузависност цистатионин ц-лиазе и цистатионин б-синтазе у регулацији крвног притиска изазваној сумпорводоником код пацова. Ам Ј Хипертенс. 2012;25(1):74–81.

[134] Зхао В, Ванг Р. Х(2)С-индукована вазорелаксација и основни ћелијски и молекуларни механизми. Ам Ј Пхисиол Хеарт Цирц Пхисиол. 2002;283(2):Х474–80.

[135] Гросс Б, Павлак М, Лефевр П, ет ал. ППАР код Т2ДМ изазваног гојазношћу, дислипидемије и НАФЛД. Нат Рев Ендоцринол. 2017;13(1):36–49.

[136] Торал М, Ромеро М, Перез-Визцаино Ф, ет ал. Антихипертензивни ефекти активације рецептора б/д активираног пролифератором пероксизома. Ам Ј Пхисиол Хеарт Цирц Пхисиол. 2017;312(2): Х189–Х200.

[137] Предморе БЛ, Јулиан Д, Цардоунел АЈ. Водоник сулфид повећава производњу азот оксида из ендотелних ћелија механизмом зависним од акта. Фронт Пхисиол. 2011;2:104.

[138] Ксиао Л, Донг ЈХ, Тенг Кс, ет ал. Водоник сулфид побољшава ендотелну дисфункцију код хипертензије активирањем сигнализације делта/ендотелног азот оксид синтазе рецептора активираног пролифератором пероксизома. Ј Хипертенс. 2018;36(3):651–665.

[139] Ји В, Лиу С, Даи Ј, ет ал. Водоник сулфид брани од кардиоваскуларног ризика од хипертензије изазване Нв-нитро-Л-аргининметил естером код пацова путем азот оксид/ендотелног азот оксид синтазе. Цхин Мед Ј. 2014;127(21):3751–3757.

[140] Али МИ, Пинг ЦИ, Мок ИИ, ет ал. Регулација васкуларног азот оксида ин витро и ин виво; нова улога ендогеног водоник сулфида? Бр Ј Пхармацол. 2006;149(6):625–634.

[141] Руиз-Ортега М, Естебан В, Руперез М, ет ал. Запаљење изазвано бубрежном и васкуларном хипертензијом: улога ангиотензина ИИ. Цурр Опин Непхрол Хипертенс. 2006;15(2):159–166.

[142] Лиао ТД, Ианг КСП, Лиу ИХ, ет ал. Улога инфламације у развоју оштећења и дисфункције бубрега код хипертензије изазване ангиотензином ИИ. Хипертензија. 2008;52(2):256–263.

[143] Ал-Магаблех МР, Кемп-Харпер БК, Харт ЈЛ. Третман водоник-сулфидом смањује крвни притисак и оксидативни стрес код хипертензивних мишева изазваних ангиотензином ИИ. Хипертенс Рес. 2015;38(1):13–20.

[144] Стевенс С. Опструктивна болест бубрега. Нурс Цлин Нортх Ам. 2018;53(4):569–578.

[145] Зхоу И, Зху Кс, Ванг Кс, ет ал. Х(2)С ублажава оштећење бубрега и фиброзу као одговор на једнострану опструкцију уретера регулацијом инфилтрације макрофага путем инхибиције НЛРП3 сигнализације. Екп Целл Рес. 2020; 387(1):111779.

[146] Јунг КЈ, Јанг ХС, Ким ЈИ, ет ал. Учешће пута транссулфурације водоник сулфида и хомоцистеина у прогресији фиброзе бубрега након опструкције уретера. Биоцхим Биопхис Ацта. 2013; 1832(12):1989–1997.

[147] Сонг К, Ванг Ф, Ли К, ет ал. Водоник сулфид инхибира бубрежну фиброзу опструктивне нефропатије. Киднеи Инт. 2014;85(6):1318–1329.

[148] Лин С, Висрам Ф, Лиу В, ет ал. ГИИ4137, донор водоник-сулфида који се споро ослобађа, ублажава оштећење бубрега повезано са хроничном опструктивном уропатијом. Ј Урол. 2016;196(6):1778–1787.

[149] Лин С, Лиан Д, Лиу В, ет ал. Дневна терапија са спороослобађајућим Х(2)С донором ГИИ4137 омогућава рани функционални опоравак и ублажава оштећење бубрега повезано са опструкцијом мокраће. Нитриц Окиде. 2018;76: 16–28.

[150] Јианг Д, Зханг И, Ианг М, ет ал. Егзогени водоник сулфид спречава оштећење бубрега након једностране опструкције уретера. Неуроурол Уродин. 2014; 33(5):538–543.

[151] Дурсун М, Отунцтемур А, Озбек Е, ет ал. Заштитни ефекат водоник сулфида на оштећење бубрега у експерименталној једностраној опструкцији уретера. Инт Браз ј Урол. 2015;41(6):1185–1193.

[152] Цхен К, Иу С, Зханг К, ет ал. Егзогени Х2С инхибира аутофагију у ћелијама бубрежних тубула миша са једностраном опструкцијом уретера регулацијом РОС-АМПК сигналног пута. Целл Пхисиол Биоцхем. 2018;49(6): 2200–2213.

[153] Сонг К, Ли К, Иин КСИ, ет ал. Водоник сулфид: терапеутски кандидат за фибротичну болест? Окид Мед Целл Лонгев. 2015;2015:458720.

[154] Дуни А, Лиакопоулос В, Роумелиотис С, ет ал. Оксидативни стрес у патогенези и еволуцији хроничне болести бубрега: распетљавање Аријаднине нити. Инт Ј Мол Сци. 2019;20(15):3711.

[155] Ксу В, Цхен Ј, Лин Ј, ет ал. Егзогени Х2С штити срчане ћелије Х9ц2 од повреда и запаљења изазваних високом глукозом тако што инхибира активацију НФ-јБ и ИЛ-1б путева. Инт Ј Мол Мед. 2015;35(1):177–186.

[156] Ореццхиони М, Гхосхех И, Прамод АБ, ет ал. Поларизација макрофага: различити потписи гена у М1(ЛПСþ) наспрам класичног и М2(ЛПС-) у односу на Фронт Иммунол. 2019;10:1084.

[157] Винн ТА, Ваннелла КМ. Макрофаги у обнављању ткива, регенерацији и фибрози. Имунитет. 2016;44(3): 450–462.

[158] Чакаров С, Лим ХИ, Тан Л, ет ал. Две различите интерстицијске популације макрофага коегзистирају у различитим ткивима у специфичним суб-ткивним нишама. Наука. 2019;363(6432): аау0964.

[159] Мартинез ФО, Хелминг Л, Гордон С. Алтернативна активација макрофага: имунолошка функционална перспектива. Анну Рев Иммунол. 2009;27:451–483.

[160] Лин С, Јуриасингани С, Сенер А. Да ли је водоник сулфид потенцијална нова терапија за спречавање оштећења бубрега током опструкције уретера? Нитриц Окиде. 2018;73: 15–21.

Јианан Фенг, Ксиангкуе Лу, Хан Ли и Схикианг Ванг

Одељење за нефрологију, Пекинг Цхао-Ианг болница, Цапитал Медицал Университи, Пекинг, Кина