Сиртуини у здрављу и болести бубрегаⅠ

Сиртуини (СИРТ) су признати регулатори дуговечности у моделним организмима. Од почетног открића да СИРТ продужавају животни век нематода и мува, карактеризација ових протеина довела је до разумевања њихове улоге као деликатних сензора који повезују метаболичку активност са оксидативним статусом. СИРТ играју главну улогу у важним биолошким процесима у развоју бубрега и физиолошкој функцији, укључујући метаболизам митохондрија, оксидативни стрес, аутофагију, поправку ДНК и упалу. Штавише, промене у СИРТ активности су повезане са патофизиологијом и прогресијом акутних и хроничних болести бубрега, укључујући акутну повреду бубрега, дијабетичку нефропатију, хроничну болест бубрега, полицистичну болест бубрега, аутоимуне болести и старење бубрега.

Кликните на Цистанцхе за болест бубрега

Ренопротективни ефекти СИРТ-а код ових болести чине их привлачнијим терапијским циљевима. Неколико једињења која активирају СИРТ показала су корисне ефекте у моделима болести бубрега; међутим, потребна су даља истраживања нових стратегија протеина који циљају СИРТ за лечење и/или превенцију болести бубрега и продужење животног века код људи.

Главне тачке

Сиртуини (СИРТ) су у почетку привукли велико научно интересовање због њихове претпостављене улоге у регулисању животног века у експерименталним моделима; међутим, они су сада опште признати као покретачи здравог старења.

СИРТ регулишу кључне процесе у ћелијској хомеостази, укључујући метаболизам, функцију митохондрија, оксидативни стрес, поправку ДНК, апоптозу, старење и упалу.

СИРТ играју важну улогу у развоју и физиологији бубрега због својих широких цитопротективних ефеката на високо специјализоване и диференциране типове бубрежних ћелија, укључујући подоците и тубуларне ћелије.

Промене СИРТ-а су идентификоване као покретач различитих болести бубрега код људи и експерименталних модела, укључујући акутну повреду бубрега, хроничну болест бубрега и дијабетесну болест бубрега.

Идентификација сиртуин-активних једињења је главни циљ у овој области; показало се да нека једињења која активирају сиртуин повећавају активност СИРТ-а и дају заштиту бубрега у експерименталним моделима, али мало њих је ушло у клиничка испитивања.

Да би се реализовао потенцијал ових интервенција у лечењу и превенцији болести бубрега и повећању људског здравља, потребна су нова једињења која циљају СИРТ са побољшаном потенцијом и биодоступношћу.

увод

Сиртуини (СИРТ) су класа еволутивно очуваних хистон деацетилаза (ХДАЦ) за чију активност је потребан никотинамид аденин динуклеотид (НАД+). Од њиховог првог открића пре 30 година, протеини ове породице су били у фокусу опсежног истраживања, пре свега због њихове претпостављене улоге у регулацији животног века код моделних организама, укључујући Саццхаромицес церевисиае, Цаенорхабдитис елеганс и Меланогастер фли. Поред тога, најмање један СИРТ, СИРТ6, повезан је са животним веком код мужјака мишева. Међутим, почетни ентузијазам за СИРТ-ове као дуговечне протеине је спласнуо јер су касније студије довеле у питање идеју да СИРТ утичу на животни век нематода и инсеката.

Како се дебата о улози СИРТ-а у дуговечности одвија, бројне студије су показале да су СИРТ кључни посредници у балансирању прекомерних стресора у метаболички активним органима, укључујући бубреге. Ови налази доводе до концепта да су СИРТ важни покретачи здравог старења, а не регулатори дуговечности. На пример, прекомерна експресија Сирт1 специфичног за мозак код мишева значајно одлаже старење. Насупрот томе, брисање Сирт3 или Сирт6 узрокује прерано оштећење органа повезаног са старењем код мишева.

Овај чланак разматра улогу СИРТ-а у регулисању развоја бубрега и физиолошких процеса као што су хомеостаза ћелијске енергије, антиоксидативна активност и поправка ДНК. Такође разматрамо молекуларне механизме који су у основи важне улоге СИРТ-а у патогенези акутних и хроничних болести бубрега, фокусирајући се на најчешће проучаване СИРТ-ове, СИРТ1, СИРТ3 и СИРТ6. Коначно, истичемо потенцијал СИРТ-а као терапијских циљева за антагонизацију бубрежне болести код људи и старења бубрега и потребу да се идентификују нове стратегије за стимулацију ових протеина.

сиртуини сисара

Сви СИРТ садрже каталитичко језгро од приближно 270 остатака и Н- и Ц-терминалних фрагмената који се разликују по дужини и секвенци. СИРТ код сисара делују у различитим ћелијским одељцима, где показују специфичност за широк спектар супстрата ацил протеина.

Сви СИРТ осим СИРТ4 показују активност деацетилазе кроз два узастопна корака; НАД+ се у почетку цепа на никотинамид (НАМ) и АДП-рибозу, а затим служи као акцептор за лизин ацетил групу циљног протеина. Генерише О-ацетил-АДП-рибозу (2′-О-малонил-АДП-рибоза, 2′-ОААДПр). СИРТ5 има додатну активност ацилазе и преноси малонил или сукцинил групу у лизину циљног протеина на АДП рибозу, респективно, стварајући 2′-О-малонил-АДП рибозу (2′-О-малонил-АДП-рибоза, 2′-ОМАДП ) и 2′-О-сукцинил-АДП-рибоза (2′-О-сукцинил-АДП-рибоза, 2′-ОСАДП). СИРТ4 има активност АДП-рибозилтрансферазе и промовише трансфер АДП-рибозе са НАД+ на лизин циљног протеина да би се створио НАМ. Метаболичко стање ћелије одређује нивое НАД+ и активност ензима СИРТ.

нуклеарни сиртуини

Три СИРТ1, СИРТ6 и СИРТ7 су локализоване у језгру. Најчешће проучавани нуклеарни СИРТ је СИРТ1, који деацетилује хистоне на Х4 лизин 16 (Х4К16) и Х3 лизин 9 (Х3К9), чиме регулише транскрипцију гена. Такође је пријављена цитоплазматска локализација СИРТ1. Цитоплазматски СИРТ1 је повезан са деацетилацијом нехистонских протеина, укључујући транскрипционе факторе који се везују за ДНК и њихове корегулаторне молекуле, додатно проширујући биолошку улогу овог протеина.

СИРТ6 директно деацетилује хистоне Х3К9 и Х3К56 и игра важну улогу у одржавању стабилности генома и функције теломера. Циљеви СИРТ7 остају углавном неоткривени. СИРТ7 је углавном локализован у нуклеолу, повезан са механизмом РНК полимеразе И, и потребан је за транскрипцију рибозомалне ДНК. Такође је идентификован цитоплазматски скуп СИРТ7 који може играти улогу у репликацијском старењу.

Цитоплазматски сиртуини

Цитосолни СИРТ2 ступа у интеракцију са микротубулама и деацетилује лизин 40 од -микротубула. У већини соматских ћелија, ацетиловани тубулин је неопходан за митозу и локализује се на органеле укључене у различите фазе ћелијског циклуса. Способност СИРТ2 да ограничи ацетилацију тубулина игра улогу у регулацији митозе. Конкретно, СИРТ2 се појачано регулише у Г2/М фази и инхибира у М фази да би се промовисао митотички излаз у ћелијском циклусу. Неуспех инхибиције СИРТ2 продужава М фазу.

митохондријални сиртуини

СИРТ3 је описан као главни регулатор глобалне деацетилације митохондријалног протеина, на основу почетних налаза да су мишеви са недостатком СИРТ{1}}имали веће нивое ацетилације митохондријалног протеина, док су мишеви са недостатком сирт4- и Сирт{3}} имали ниже нивое ацетилације митохондријалног протеина. СИРТ3 се такође налази у језгру, где циља на хистоне Х3 и Х4. Током одговора на стрес, нуклеарни СИРТ3 се може пренети у митохондрије, што сугерише да може бити кључни регулатор одбрамбених механизама против оштећења ћелија.

Унутар митохондрија, СИРТ4 је првенствено АДП-рибозилаза и, за разлику од других СИРТ-ова, инактивиран је под условима ограничења калорија. СИРТ5 је првобитно идентификован као митохондријална деацетилаза, али присуство остатака аргинина (Арг105) и тирозина (Тир102) у његовом активном месту даје додатне активности деклоназе и сукцината.

Како Цистанцхе лечи болест бубрега?

Цистанцхеје традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење различитих здравствених стања, укључујућибубрегаболест. Добија се од осушених стабљикаЦистанцхедесертицола, биљка пореклом из пустиња Кине и Монголије. Главне активне компоненте цистанцхе суфенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за које је утврђено да имају благотворно дејство на здравље бубрега.

Болест бубрега, такође позната као бубрежна болест, је стање у којем бубрези не функционишу како треба. То може довести до накупљања отпадних производа и токсина у телу, што доводи до различитих симптома и компликација. Цистанцхе може помоћи у лечењу болести бубрега кроз неколико механизама.

Прво, утврђено је да цистанцхе има диуретичка својства, што значи да може повећати производњу урина и помоћи у уклањању отпадних производа из тела. Ово може помоћи у смањењу оптерећења бубрега и спречити накупљање токсина. Промовишући диурезу, цистанцхе такође може помоћи у смањењу високог крвног притиска, уобичајене компликације болести бубрега.

Штавише, показало се да цистанцхе има антиоксидативне ефекте. Оксидативни стрес, узрокован неравнотежом између производње слободних радикала и антиоксидативне одбране организма, игра кључну улогу у напредовању болести бубрега. Помажу у неутрализацији слободних радикала и смањењу оксидативног стреса, чиме штите бубреге од оштећења. Фенилетаноидни гликозиди који се налазе у цистаншу су били посебно ефикасни у уклањању слободних радикала и инхибирању пероксидације липида.

Поред тога, утврђено је да цистанцхе има антиинфламаторне ефекте. Упала је још један кључни фактор у развоју и напредовању болести бубрега. Анти-инфламаторна својства Цистанцхе-а помажу у смањењу производње проинфламаторних цитокина и инхибирају активацију обавезних путева упале, чиме се ублажава запаљење у бубрезима.

Штавише, показало се да цистанцхе има имуномодулаторне ефекте. Код болести бубрега, имуни систем може бити поремећен, што доводи до прекомерне упале и оштећења ткива. Цистанцхе помаже у регулисању имунолошког одговора модулацијом производње и активности имуних ћелија, као што су Т ћелије и макрофаги. Ова имунолошка регулација помаже у смањењу упале и спречавању даљег оштећења бубрега.

Штавише, утврђено је да цистанцхе побољшава функцију бубрега промовишући регенерацију бубрежних цеви са ћелијама. Епителне ћелије бубрежних тубула играју кључну улогу у филтрацији и реапсорпцији отпадних производа и електролита. Код болести бубрега, ове ћелије могу бити оштећене, што доводи до оштећења бубрежне функције. Цистанцхеова способност да промовише регенерацију ових ћелија помаже у обнављању правилне бубрежне функције и побољшању општег здравља бубрега.

Поред ових директних ефеката на бубреге, утврђено је да цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе у телу. Овај холистички приступ здрављу је посебно важан код болести бубрега, јер стање често погађа више органа и система. показало се да цхе има заштитне ефекте на јетру, срце и крвне судове, који су обично погођени обољењем бубрега. Промовишући здравље ових органа, цистанцхе помаже у побољшању укупне функције бубрега и спречавању даљих компликација.

У закључку, цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење болести бубрега. Његове активне компоненте имају диуретичко, антиоксидативно, антиинфламаторно, имуномодулаторно и регенеративно дејство, које помажу у побољшању функције бубрега и штите бубреге од даљег оштећења. , цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе, што га чини холистичким приступом лечењу болести бубрега.