Сиртуини у здрављу и болести бубрегаⅡ

Сиртуини у физиологији сисара

Иницијалне студије СИРТ-а су се фокусирале на идентификацију специфичних супстрата за њихову ензимску активност, како би открили њихов јединствени допринос различитим ћелијским процесима. Како разумевање СИРТ-а наставља да се развија, нове парадигме сугеришу да СИРТ регулишу функционалне кластере циљних протеина, оркестрирајући фино подешене физиолошке одговоре кроз више ћелијских процеса, укључујући метаболичку регулацију, оксидативни стрес, преживљавање ћелија и одржавање стабилности генома. сек. Њихово учешће у вишеструким биолошким путевима успоставља СИРТ као кључне регулаторе ћелијске хомеостазе.

Кликните на Цистанцхе за болест бубрега

регулација метаболизма

СИРТ је у почетку привукао пажњу због својих корисних ефеката у модулацији ограничења калорија, једине физиолошке интервенције за продужење животног века у различитим експерименталним моделима. Детаљне студије су разјасниле мрежу СИРТ регулаторних протеина који контролишу енергетску хомеостазу, показујући да сви СИРТ регулишу ћелијски метаболизам у различитом степену.

Потенцијална улога СИРТ3 у ћелијском метаболизму је добила широку пажњу због његове истакнуте митохондријалне локализације. Конкретно, утврђено је да СИРТ3 регулише деацетилацију и транскрипцију више мета унутар комплекса ланца транспорта електрона (ЕТЦ) кроз деацетилацију митохондријалног рибозомалног протеина 10 (МРПЛ10). СИРТ3 координира метаболичку хомеостазу стимулишући оксидацију масних киселина и производњу кетонских тела. Нуклеарни СИРТ такође играју улогу у метаболичкој регулацији. СИРТ1 регулише активност фактора транскрипције, укључујући рецептор активиран пролифератором пероксизома (ППАР), рецептор-коактиватор активиран пролифератором пероксизома 1- (гама коактиватор рецептора активиран пролифератором пероксизома 1-, ПГЦ{{14} } ) и транскрипциони фактори типа О (ФОКСО), који регулишу више путева, укључујући метаболизам липида, хомеостазу глукозе и глуконеогенезу. СИРТ6 инхибира транскрипциону активност фактора 1 изазваног хипоксијом (ХИФ-1) кроз деацетилацију Х3К9 у ХИФ-1 промотору, чиме инхибира експресију гена за гликолизу и тако служи као главни регулатор глукозе хомеостаза. регулациони фактори. Овај механизам омогућава СИРТ6 да одржи ефикасан проток глукозе у ТЦА циклусу под нормалним условима исхране. Брисање СИРТ6 у мијелоидним ћелијама предиспонира мишеве на интолеранцију на глукозу и инсулинску резистенцију.

Динамика митохондрија и биогенеза

Митохондрије су свеприсутне органеле, али њихова морфологија и број увелико варирају међу ткивима и брзо се мењају са снабдевањем хранљивим материјама. Митохондрије постоје у динамичким мрежама чија је морфологија одређена супротним догађајима фисије и фузије (слика 3б), строго контролисаним да регулише излаз енергије.

Фисија узрокује подјелу митохондрија, стварајући мање митохондрије, чиме се повећава укупна маса органеле и омогућава брзо повећање снабдијевања енергијом. Међутим, мање митохондрије имају повећану осетљивост на деполаризацију мембране и оксидативно оштећење. Молекуларни механизам поделе укључује регрутовање протеина 1 повезаног са цитоплазматским динамином (Дрп1) у спољашњу митохондријалну мембрану. Дрп1 се везује за фактор фисије митохондрија (Мфф), а настали комплекс формира прстенасту структуру око митохондрија, одвајајући органелу.

Насупрот томе, фузија индукује међусобно повезану митохондријску мрежу која разблажује токсичне ефекте реактивних врста кисеоника (РОС) насталих током нормалног метаболизма и фаворизује одрживу производњу енергије. Фузија се дешава кроз самосастављање ГТПаза, односно митохондријалних фузионих протеина (Мфн1 и Мфн2) и оптичке атрофије 1 (Опа1), на унутрашњој и спољашњој митохондријској мембрани. СИРТ1 и СИРТ3 промовишу фузију митохондрија директним деацетилацијом Мфн2 и Опа1, док СИРТ6 промовише фузију митохондрија спречавањем фосфорилације Дрп1 преко Рхо-повезане протеин киназе 1 (РОЦК1).

Број митохондрија унутар ћелије зависи и од супротних процеса биогенезе и митофагије. Митохондријална биогенеза је поновно рођење нових митохондрија и углавном је контролише ПГЦ1. СИРТ1 може да регулише митохондријалну биогенезу директним деацетилацијом ПГЦ1, док СИРТ6 може индиректно индуковати деацетилацију ПГЦ1. СИРТ3 индукује експресију ПГЦ1 на начин зависан од АМП-активиране протеин киназе (АМПК), чиме се промовише митохондријална биогенеза.

Митофагија је процес контроле квалитета који одваја оштећене митохондрије од здравих мрежа за одлагање. СИРТ1 и СИРТ3 могу директно индуковати серин/треонин киназа ПТЕН-индукована претпостављена киназа 1 (ПИНК1)-Паркин зависна митотичка фагоцитоза, и индиректно путем механизама као што је деацетилација ФОКСО1/3. СИРТ1 такође смањује експресију рапамицина (мТОР) код сисара и индукује митохондријалну фагоцитозу. СИРТ3 индиректно појачава митохондријалну фагоцитозу активирањем АМПК и повећањем потенцијала митохондријалне мембране. До данас, улога СИРТ6 у митофагији није пријављена.

оксидативни стрес

Ензими и субћелијски делови повезани са метаболичком регулацијом су често највећи произвођачи РОС, који се на крају уклањају ендогеним антиоксидативним системом. Оксидативно оштећење настаје када производња РОС премашује капацитет чишћења ћелијских антиоксидативних ензима и игра кључну улогу у покретању вишеструких патогених стања у различитим органима.

СИРТ раде синергијски како би брзо осетили и побољшали интрацелуларну антиоксидантну одбрану (слика 3ц). СИРТ1 и СИРТ6 могу активирати одвајање фактора 2 (Нрф2) повезаног са фактором транскрипције нуклеарном фактору и еритроиду (Нрф2) од инхибиторног протеина Кеап1, индукујући експресију антиоксидативних гена. Штавише, СИРТ1 и СИРТ3 активирају неколико чланова породице ФОКСО укључених у регулисање оксидативног стреса. ФОКСО1 може очистити вишак РОС регулацијом низводних циљних гена као што су супероксид дисмутаза 2 (СОД2) и каталаза. Поред тога, СИРТ1, СИРТ3 и СИРТ6 су деацетиловани, чиме се инхибира активација фактора транскрипције НФ-κБ. Овај механизам ограничава регулацију прооксидативних гена који промовишу производњу РОС.

Митохондрије, место оксидативне фосфорилације, главни су ћелијски извор РОС и посебно су подложни оштећењима изазваним РОС. Митохондријски СИРТ промовишу активацију специфичних ензима укључених у клиренс РОС. Конкретно, СИРТ3 деацетилаза СОД2 олакшава уклањање супероксида и изоцитрат дехидрогеназе 2, што промовише регенерацију антиоксиданата и катализује кључне регулаторне тачке у циклусу трикарбоксилне киселине (ТЦА).

Оштећење ДНК и апоптоза

Када систем за детоксикацију антиоксиданса не може да одржи РОС на подношљивом нивоу, прекомерно интрацелуларно прооксидативно окружење може изазвати опсежна и непоправљива оштећења ДНК, укључујући модификације базе, унакрсне везе ДНК и прекиде у једном или дволанчаном ланцу. на крају промовишу ћелијску смрт. Нуклеарни СИРТ има заштитну улогу у заштити ДНК од оштећења. Просторно-временска регулација поправке ДНК помоћу СИРТ1 и СИРТ6. СИРТ1 деацетилација СИРТ6 на К33 претходи СИРТ6 полимеризацији и препознавању дволанчаних прекида ДНК, што резултира локализованим ремоделирањем хроматина. Штавише, СИРТ1 антагонизује прекиде ланца ДНК кроз Ку70 деацетилацију.

СИРТ такође има вишеструку улогу у заштити од апоптозе. У мезангијалним ћелијама, СИРТ1 инхибира апоптозу активирањем п53 и Смад7. СИРТ1 такође смањује апоптозу гломеруларних подоцита преко ФОКСО4-зависне инхибиције Бима, кључне детерминанте у покретању унутрашњег апоптотичког пута. СИРТ3 испољава анти-апоптотичке ефекте тако што контролише акумулацију РОС, док СИРТ6 штити ћелије од апоптозе регулацијом Нотцх сигнализације и актинског цитоскелета.

Аутофагија

Аутофагија је строго регулисан процес који омогућава одлагање абнормално модификованих протеина, агрегата и оштећених органела кроз лизозомску деградацију, чиме се штите ћелије од апоптозе. СИРТ учествују у регулацији процеса аутофагије директном деацетилацијом есенцијалних протеина механизма аутофагије, као и преко индиректних механизама.

Гладовање активира СИРТ1, који заузврат деацетилује компоненте аутофагије, укључујући Атг5, Атг7 и ЛЦ3. СИРТ1 такође активира аутофагију кроз деацетилацију Мфн2 у митохондријама. Постојећи подаци указују да СИРТ3 и СИРТ6 могу регулисати аутофагију активирањем више низводних сигналних путева. СИРТ3 повећава експресију Бецлин-1 и ЛЦ3ИИ у бубрежним тубуларним ћелијама тако што регулише пут Нотцх-1–Хес-1, чиме се промовише аутофагија и ЕРК–ЦРЕБ сигнални пут. Слично, прекомерна експресија СИРТ6 индукује аутофагију слабљењем сигналног пута фактора раста сличног инсулину (ИГФ)-Акт-мТОР; међутим, његов молекуларни механизам захтева даље проучавање.

ћелијско старење

Ћелијско старење је стабилан облик заустављања ћелијског циклуса који је изазван скраћивањем теломера током временског старења и вишеструким ендогеним и егзогеним стимулансима. Старење је динамичан процес у више корака у коме ћелије пролазе кроз значајне промене у експресији гена, постају нереаговане на сигнале који подстичу раст и развијају сложени секреторни фенотип повезан са старењем (САСП). Иако још увек постоје контроверзе, све већи број доказа показује да СИРТ ублажава ћелијско старење углавном кроз епигенетску регулацију транскрипције гена, промоцију аутофагије и побољшање поправке оштећења ДНК.

СИРТ1 може да одржи ацетилацију Х3К9 и Х4К16, чиме инхибира експресију САСП проинфламаторних компоненти ИЛ-6 и ИЛ-8. Поред тога, СИРТ1 антагонизује ћелијско старење финим подешавањем ЕРК сигналног пута и регулацијом деацетилације ЛКБ1 и његовог низводног циљног протеина АМПК. СИРТ6 се везује за теломере, а инхибиција СИРТ6 може да изазове оштећење теломера и старење, што је повезано са хиперацетилацијом теломерног Х3К9 и везивањем п53-везујућег протеина 1 (53БП1). Поред тога, СИРТ6 ограничава заустављање ћелијског циклуса кроз протеазомску деградацију п27Кип1, члана породице инхибитора киназе зависне од ћелијског циклуса, чиме се одлаже старење. СИРТ3 на крају стабилизује хетерохроматин интеракцијом са протеинима нуклеарног омотача и протеинима повезаним са хетерохроматином, чиме се одупире старењу, ублажава оксидативни стрес и промовише аутофагију.

Упала и имуни одговор

Концепт у биоенергетици у настајању је континуитет ћелијског метаболизма са регрутовањем и активацијом имуних ћелија и запаљењем. Иако је истраживање о улози СИРТ-а у запаљењу још увек у раној фази, све већи број доказа указује на то да се нивои НАД+ и СИРТ транскрипта и/или протеина континуирано смањују у специфичним ткивима током хроничне упале. Способност да инхибира активацију НФ-κБ даје СИРТ1 снажну антиинфламаторну активност у неколико типова ћелија. СИРТ1 такође регулише упалу деацетилацијом групе 1 велике покретљивости (ХМГБ1). То је високо очуван нехистонски структурни протеин који се обично налази у језгру и одржава структуру и функцију хромозома. Губитак СИРТ1 повећава ацетилацију и ослобађање ХМГБ1 у екстрацелуларни простор, изазивајући сигналне каскаде које доводе до системске упале. Активација СИРТ1 и СИРТ3 такође има антиинфламаторне ефекте, као што је смањење производње фактора туморске некрозе (ТНФ) од стране макрофага и моноцита током акутне упале. Брисање СИРТ1 специфично за мијелоичне ћелије погоршава дисфункцију органа и морталитет у експерименталним моделима системске инфламације. СИРТ3 смањује упалу регулацијом инфламасома НЛРП3, чиме инхибира оксидативни стрес и проинфламаторне цитокине. У моделу миша са каменом у бубрегу, нокаут СИРТ3 гена је резултирао смањењем резидентних Б ћелија у бубрегу и повећањем инфилтрације макрофага и гранулоцита, што сугерише да експресија СИРТ3 утиче на пејзаж имуних ћелија у ткиву.

Студија из 2023. идентификовала је механизме помоћу којих су митохондријски поремећаји повезани са упалом током повреде бубрега. Истраживачи су открили да цитоплазматско цурење митохондријалне РНК (мтРНА) и активација рецептора за препознавање цитоплазматског узорка ретиноично индуцибилног гена 1 протеина (РИГ1, такође познат као ДДКС58) доводе до регрутовања инфламаторне организације ћелија. Рецептори слични РИГ1-су кључни сензори вирусне или бактеријске инфекције, а активација РИГ1-зависних цитоплазматских РНК сенсинг путева може изазвати проинфламаторно стање. Способност мтРНА да индукује активацију овог проинфламаторног сигналног пута може бити резултат ендосимбиотичког порекла митохондрија, који су еволуирали из бактерија и деле очуване структурне мотиве са прокариотима. Додатак НАД+ прекурсора може вратити ниво НАД+, побољшати функцију митохондрија и спречити оштећење бубрега. Овај налаз сугерише да СИРТ, посебно СИРТ3, могу играти заштитну улогу одржавањем интегритета митохондрија и спречавањем цурења митохондријске РНК.

Како Цистанцхе лечи болест бубрега?

Цистанцхеје традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење различитих здравствених стања, укључујућибубрегаболест. Добија се од осушених стабљикаЦистанцхедесертицола, биљка пореклом из пустиња Кине и Монголије. Главне активне компоненте цистанцхе суфенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за које је утврђено да имају благотворно дејство на здравље бубрега.

Болест бубрега, такође позната као бубрежна болест, односи се на стање у којем бубрези не функционишу правилно. То може довести до накупљања отпадних производа и токсина у телу, што доводи до различитих симптома и компликација. Цистанцхе може помоћи у лечењу болести бубрега кроз неколико механизама.

Прво, утврђено је да цистанцхе има диуретичка својства, што значи да може повећати производњу урина и помоћи у уклањању отпадних производа из тела. Ово може помоћи у смањењу оптерећења бубрега и спречити накупљање токсина. Промовишући диурезу, цистанцхе такође може помоћи у смањењу високог крвног притиска, уобичајене компликације болести бубрега.

Штавише, показало се да цистанцхе има антиоксидативне ефекте. Оксидативни стрес, узрокован неравнотежом између производње слободних радикала и антиоксидативне одбране организма, игра кључну улогу у напредовању болести бубрега. Помажу у неутрализацији слободних радикала и смањењу оксидативног стреса, чиме штите бубреге од оштећења. Фенилетаноидни гликозиди који се налазе у цистаншу били су посебно ефикасни у уклањању слободних радикала и инхибирању пероксидације липида.

Поред тога, утврђено је да цистанцхе има антиинфламаторне ефекте. Упала је још један кључни фактор у развоју и напредовању болести бубрега. Анти-инфламаторна својства Цистанцхеа помажу у смањењу производње проинфламаторних цитокина и инхибирају активацију обавезних путева упале, чиме се ублажава запаљење у бубрезима.

Штавише, показало се да цистанцхе има имуномодулаторне ефекте. Код болести бубрега, имуни систем може бити поремећен, што доводи до прекомерне упале и оштећења ткива. Цистанцхе помаже у регулисању имунолошког одговора модулацијом производње и активности имуних ћелија, као што су Т ћелије и макрофаги. Ова имунолошка регулација помаже у смањењу упале и спречавању даљег оштећења бубрега.

Штавише, утврђено је да цистанцхе побољшава функцију бубрега промовишући регенерацију бубрежних цеви са ћелијама. Епителне ћелије бубрежних тубула играју кључну улогу у филтрацији и реапсорпцији отпадних производа и електролита. Код болести бубрега, ове ћелије могу бити оштећене, што доводи до оштећења бубрежне функције. Цистанцхеова способност да промовише регенерацију ових ћелија помаже у обнављању правилне бубрежне функције и побољшању општег здравља бубрега.

Поред ових директних ефеката на бубреге, утврђено је да цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе у телу. Овај холистички приступ здрављу је посебно важан код болести бубрега, јер стање често погађа више органа и система. показало се да цхе има заштитне ефекте на јетру, срце и крвне судове, који су обично погођени обољењем бубрега. Промовишући здравље ових органа, цистанцхе помаже у побољшању укупне функције бубрега и спречавању даљих компликација.

У закључку, цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење болести бубрега. Његове активне компоненте имају диуретичко, антиоксидативно, антиинфламаторно, имуномодулаторно и регенеративно дејство, које помажу у побољшању функције бубрега и штите бубреге од даљег оштећења. , цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе, што га чини холистичким приступом лечењу болести бубрега.