Који су корисни ефекти азотног оксида на бубреге

За више информација:ali.ma@wecistanche.com

Део Ⅲ: Сигнализација азотног оксида у регулацији бубрега и кардиометаболичком здрављу

Маттиас Царлстром

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ЗАⅠ & Ⅱ

Апстрактан

Преваленција кардиоваскуларних и метаболичких болести у комбинацији сабубрегадисфункцијарасте широм света. Ова тријада поремећаја повезана је са значајним морбидитетом и морталитетом, као и са значајним економским оптерећењем. Даље разумевање основних патофизиолошких механизама је важно за развој нових превентивних или терапијских приступа. Међу предложеним механизмима, компромитованазот оксид(НО) биоактивност повезана са оксидативним стресом сматра се важном. НЕ (азот оксид) је краткотрајни двоатомски сигнални молекул који има бројне ефекте набубрези, срцу и васкулатури као и на периферним метаболички активним органима. Ензимски НО зависан од Л-аргинина (азот оксид) пут синтазе (НОС) се класично посматра као главни извор ендогеног НО (азот оксид) формација. Међутим, функција НОС-а (синтаза азот оксида)систем је често компромитован у разним патологијама, укључујућибубрега, кардиоваскуларне и метаболичке болести. Алтернативни пут, нитрат-нитрит-НО (азот оксид) пут, омогућава да се ендогени или дијетални неоргански нитрати и нитрит рециклирају путем серијске редукције како би се формирале биоактивне врсте азота, укључујући НО (азот оксид), независно од НОС-а (синтаза азот оксида)система. Сигнализација преко ових врста азота је повезана са цГМП зависним и независним механизмима. Нови приступи обнављању НО (азот оксид) хомеостаза током НОС (синтаза азот оксида) недостатак и оксидативни стрес имају потенцијалну терапијску примену убубрега, кардиоваскуларни и метаболички поремећаји.

Цлицк то Цистанцхе тубулоса прах за болести бубрега

Кардиоваскуларни ефекти.

Значајни истраживачки напори су се фокусирали на кардиоваскуларне ефекте суплементације неорганским нитратима, укључујући ефекте на крвни притисак, функцију ендотела и укоченост артерија. У 2006, прва студија која је пријавила ефекат суплементације нитратима на снижавање крвног притиска код здравих одраслих особа показала је да 0,1 ммол/кг дневно натријум нитрата смањује дијастолни крвни притисак у просеку за скоро 4 ммХг (РЕФ.15). Следећа студија која је користила приближно три пута већу дозу дијеталних нитрата, у облику сока од цвекле, показала је израженији ефекат снижавања крвног притиска (тј. средње смањење систолног крвног притиска од 10,4 ммХг и дијастолног крвног притиска од 8 ммХг), заједно са вазопротективним и антиагрегационим својствима нитрата. Неколико истраживачких група је од тада потврдило ефекат нитрата на снижавање крвног притиска код здравих особа. У две мета-анализе ових студија, систолни крвни притисак је смањен за 4.1-4.8 ммХг, а дијастолни крвни притисак је смањен за 1.7-2.0 ммХг (РЕФси5,15) . Једна од ових мета-анализа је такође анализирала ефекат уноса нитрата на друге кардиоваскуларне факторе ризика и пријавила побољшану функцију ендотела, смањену крутост артерија и смањену агрегацију тромбоцита овом интервенцијом15.

Бројне експерименталне студије које користе различите моделе кардиоваскуларних болести, које се често повезују сабубрегаи метаболичка дисфункција, такође су показали повољне кардиоваскуларне ефекте након третмана неорганским нитратом, укључујући антихипертензивне ефекте и побољшану функцију ендотела8.1с157. Основни механизми који доприносе таквим ефектима укључују различите органске системе и модулацију РААС-а, инхибицију аргиназе, обнављање еНОС-а. (синтаза азот оксида)функцију, ублажавање хиперактивности симпатикуса и антиинфламаторне и антиоксидативне ефекте.

Студија на 15 пацијената са хипертензијом показала је да акутни унос нитрата у исхрани побољшава функцију ендотела и значајно смањује систолни и дијастолни крвни притисак. Максимални ефекат снижавања крвног притиска примећен је отприлике 3-4 х након узимања нитрата када је ниво нитрита у плазми достигао максимум, а ефекат је трајао чак 24 сата. Прве две студије које су испитивале кардиоваскуларне ефекте хроничне суплементације нитратима код пацијената са хипертензијом спроведене су независно једна од друге 2015. године и дале су опречне резултате59160. Једна студија је показала НЕ (азот оксид) значајно смањење крвног притиска након 1 недеље суплементације нитратима, док је друга показала трајно смањење крвног притиска након дневног уноса нитрата исхраном у поређењу са плацебом током 4-недељног периода, без икаквих знакова тахифилаксије{{2} }. 2020 студија је показала да дневни унос нитрата током 5 недеља, у облику зеленог лиснатог поврћа или таблета нитрата, није значајно снизио крвни притисак код одраслих особа са пре-хипертензијом или стадијумом 1 хипертензија у поређењу са уносом контролне дијете са ниским садржајем нитрата И6. Мало је вероватно да ће ови различити налази бити последица разлика у дневној дози нитрата, која је била слична у све три студије (приближно 0,1 ммол/кг/дан), и не може се објаснити узрастом пацијента, индексом телесне масе или полом. Међутим, разлике у броју истовремених антихипертензивних лекова, демографији пацијената, уносу нитрата у плацебо групи и крвном притиску у време почетка суплементације нитратима могу бити фактори који доприносе. Друго клиничко испитивање је показало да суплементација нитрата једном дневно (приближно 0,1 ммол/кг/дан) током 6 недеља побољшава васкуларну функцију код пацијената са хиперхолестеролемијом, што је било повезано са благим смањењем крвног притиска162. Потенцијални ефекти суплементације нитратима на метаболички и/илибубрегафункцијенису пријављени у овим клиничким студијама.

Укоченост артерија повезана је са старењем и главни је фактор ризика за кардиоваскуларне догађаје као што су инфаркт миокарда и мождани удар. Спроведен је систематски преглед и мета-анализа рандомизованих контролисаних студија како би се проценили ефекти поновљене примене нитрата (најмање 3 дана) на периферни и централни крвни притисак и укоченост артерија код здравих особа и код пацијената са повећаним ризиком од кардиоваскуларних болести због гојазност, хипертензија, болест периферних артерија, хиперхолестеролемија и/или срчана инсуфицијенција. Обједињени подаци из 45 студија које су користиле приближно 500 мг нитрата дневно показали су значајно смањење систолног (средња вредност-2.91 ммХг) и дијастолног крвног притиска (средња вредност -1.45 ммХг). Анализа података из три испитивања која су мерила централни (аортни) крвни притисак такође је показала значајна смањења уз додатак нитрата (средња систолна-1.6 ммХг, средња дијастолна -2.0ммХг). Међутим, мета-анализа је открилаНЕ (азот оксид)значајне разлике у ефектима суплементације нитратима на крвни притисак између подгрупа пацијената са различитим здравственим статусом. Нарочито, смањење крвног притиска уз додатак нитрата у овој мета-анализи и у мета-анализама података од здравих појединаца5415, упоредиво је са оним уоченим у испитивањима смањеног уноса натријума и дијететских приступа заустављању хипертензије (ДАСХ) дијета ,1с. Анализа података из седам испитивања која су мерила индекс повећања и брзину пулсног таласа показала јеНЕ (азот оксид)значајни ефекти примене нитрата на укоченост артерија83. Међутим, истраживачи напомињу да је број доступних испитивања на појединцима са додатним факторима ризика од кардиоваскуларних болести (тј. хипертензија, дијабетес или хиперлипидемија) био релативно мали и да је њихова анализа вероватно била недовољна да би открила значајне разлике. Потребно је више студија да би се донели поуздани закључци у овим групама пацијената.

Све у свему, тренутни докази о дугорочном повољном кардиоваскуларном ефекту додатка нитрата код пацијената са кардиоваскуларним обољењима, укључујући хипертензију, су неубедљиви. Стога би била пожељна додатна велика клиничка испитивања са различитим дозама нитрата.

Кардиоваскуларни ефекти оддодатак нитратимана функцију бубрега

Метаболички ефекти.

Нарушена метаболичка контрола са гојазношћу и хипергликемијом је уско повезана са повећаним ризиком од ДКД, који укључује сложене гломеруларне и тубуларне механизме6617. Поред добро документованих терапијских предности АЦЕ инхибитора и блокатора Анг ИИ рецептора код пацијената сабубрегаболест 6819, велика клиничка испитивања су показала да третман инхибиторима ко-транспортера натријум/глукозе-2(СГЛТ2) може смањити албуминурију, ризик од ЦКД (хронична бубрегаболест)прогресија и кардиоваскуларни догађаји код пацијената са Т2ДМ ибубрегаболест 7о. Мало је вероватно да ће повољни ефекти инхибиције СГЛТ2 бити посредовани само побољшаном контролом гликемије. Експериментални докази сугеришу да су они вероватно резултат различитих гломерулотубуларних механизама,17 као што су модулација миогеног одговора и ТГФ, као и тубуларна реапсорпција и потенцијална модулација активности бубрежног симпатичког нерва. Ови механизми могу потенцијално индиректно утицати на НО (азот оксид)биоактивност.

Мишеви којима недостаје еНОС (синтаза азот оксида)развити хипертензију7 и карактеристике које личе на метаболички синдром (тј. хипертензија, дислипидемија, инсулинска резистенција и гојазност)17т. Поред тога, еНОС (синтаза азот оксида)недостатак код глодара је повезан саповреда бубрегал75-17 и убрзано напредовање ЦКД (хронична бубрегаболест)и7817. Пре скоро деценију, показало се да суплементација са дозама нитрата у исхрани преокреће карактеристике метаболичког синдрома код мишева којима је недостајао еНОС (синтаза азот оксида)15. Бројне експерименталне студије су од тада потврдиле да суплементација нитратима има повољне метаболичке ефекте, који укључују модулацију митохондријалне функције и оксидативни стрес, активацију сигнала протеин киназе (АМПК) активиране АМП и модулацију низводних циљева, укључујући протеин 1 који везује регулаторни елемент за стерол. ,ацетил-ЦоА карбокси-лаза, средњеланчана специфична ацил-ЦоА дехидрогеназа, митохондријски и пероксизомски пролифератор активиран рецептор-и коактиватор ла7,181-184. Веза између додавања нитрата и/или нитрита и активације АМПК такође је приказана у експерименталним моделима срчане инсуфицијенције са очуваном ејекционом фракцијом1 и ИРИ срца18, као и у студијама потенцијалних корисних ефеката ове суплементације на дуговечност6. Познавање специфичног(их) механизма(а) активације АМПК у различитим типовима ћелија (на пример, хепатоцити, адипоцити, ћелије скелетних мишића и кардиомиоцити) је ограничено, али студије сугеришу учешће нитрата и/или нитрита посредоване модулације енергије. путеви сенсинга, укључујући инхибицију мете рапамицина6, активацију сиртуина 3 (РЕФ.18) и ПКА, и модулацију РОс добијених из митохондрија7,185.

Експериментални докази сугеришу да би суплементација нитратом могла бити нов, безбедан и јефтин терапијски приступ за пацијенте са Т2ДМ са повећаним ризиком од развоја ДКД8181,187. До данас, неколико клиничких испитивања је тестирало потенцијалне корисне ефекте нитрата код пацијената са Т2ДМ. Мало испитивање на 27 пацијената са Т2ДМ није показало значајан ефекат 2 недеље суплементације нитратима (250 мл сока од цвекле дневно) на кардио-метаболичке функције (то јест, крвни притисак, функцију ендотела и осетљивост на инсулин)8. Друга студија која је истраживала дугорочне метаболичке ефекте суплементације ниским дозама нитрата (250 мг дневно током 24 недеље) код пацијената са Т2ДМ није открила значајну разлику у контроли гликемије између нитрата(н=35) и плацебо група( н=29)89. Разлог за овај недостатак ефекта у ове две студије, који је у супротности са значајним експерименталним доказима, могао би бити чињеница да су скоро сви учесници примали терапију метформином, за који се зна да активира АМПК10. У мишјем моделу кардиометаболичке болести, нема додатних уочени су корисни ефекти на кардиоваскуларне и метаболичке параметре када је суплементација нитратима у исхрани давана у комбинацији са метформином, што указује на сличне механизме деловања. Студија фазе ИИ која је испитивала кардиометаболичке ефекте терапије нитритима (40 мг, три пута дневно) током 12 недеља код одраслих са хипертензијом у стадијуму 1-2, метаболичким синдромом и нормалномбубрегафункцијакоји нису примали никакве лекове који утичу на метаболизам глукозе показали су да је нитрит постепено снижавао крвни притисак током првих 8 недеља лечења (за отприлике -10 ммХг), али је ниво крвног притиска почео да се враћа на почетну вредност након 10-12 недеље. Студије хиперинсулинемијско-еугликемијске клеме сугеришу да суплементација нитрита доводи до тренда смањене производње ендогене глукозе и побољшања осетљивости на инсулин. Запањујуће је да је значајно побољшање дебљине каротидне интиме-медија и ендотелијалне функције брахијалне артерије примећено након 12 недеља терапије нитритима.

Метаболички ефекти НО (азот оксида) на функцију бубрега

Ефекти на бубреге.

Пацијенти са ЦКД (хронична бубрегаболест)и они сабубреганеуспехкомпромитовали НОС (синтаза азот оксида)функција, смањена НО (азот оксид)биоактивност 819 и повећани кардиоваскуларни морбидитет и морталитет. Штавише, позитивна повезаност између бубрежног клиренса нитрата ибубрегафункцијапримећен је код пацијената са ЦКД (хронична бубрегаболест)0. Студије код одраслих и педијатријских пацијената сабубреганеуспехсу показали да су перитонеална дијализа и сесије хемодијализе повезане са поремећеним НО (азот оксид)хомеостаза, мерена као смањење циркулишућих нивоа нитрата, нитрита и цГМП (маркера НО (азот оксид)сигнализација)194-17. Клиничке студије су потребне да би се истражила терапеутска вредност обнављања НО (азот оксид)хомеостаза, коришћењем додатака нитрата и/или нитрита, код ових осетљивих пацијената са високим ризиком.

У бројним експерименталним студијама, хронично лечење неорганским нитратима и нитритима повезано је са терапијским ефектима као што је слабљењебубрегаповредаи очувањебубрегапроток крви и ГФР у моделимабубрегаболестса или без коегзистентне хипертензије и метаболичке болести 8.1, укључујући моделе са хроничном фармаколошком инхибицијом НОС (синтаза азот оксида), унилатерална нефректомија у комбинацији са исхраном са високим садржајем соли18, два-бубрегаједан клип, деоксикортикостерон ацетатна со, Анг ИИ инфузија920, старење ибубрегаИРИ[0203. На основу ових студија, предложено је неколико механизама који би допринели повољним ефектима додавања нитрата и нитрита. То укључује ублажавање оксидативног стреса кроз смањење активности НАДПХ оксидазе, повећан антиоксидативни капацитет супероксид дисмутазе, повећан НО (азот оксид)биоактивност, смањење осетљивости Анг ИИ и експресије рецептора ангиотензина ИИ типа И у реноваскуларном систему, пригушивање активности бубрежног симпатичког нерва и модулација фенотипова имуних ћелија и митохондријалне функције8.

Код здравих одраслих особа, акутна интравенска инфузија нитрита у зависности од дозе (0.58-5.21 ммол/кг/х) смањила је крвни притисак у поређењу са плацебом, али није имала значајан утицај на ГФР мерен коришћењем 5Цр-ЕДТА клиренс20,205. Овај одговор крвног притиска је повећан код хипертензивних у поређењу са нормотензивним особама (средње смањење систолног крвног притиска од 17 ммХг у односу на 10 ммХг). Истраживачи су показали да је смањење крвног притиска повезано са смањењем нивоа ЕНаЦи и аква-порина 2 у урину, али су ефекти инфузије нитрита на фракционо излучивање натријума били недоследни (тј. непромењени, смањени или повећани){{12 }}. Код здравих особа, ефекти посредовани нитритима нису били повезани са променама нивоа цГМП у плазми или урину и нису били значајно под утицајем истовремене инхибиције КСОР, АЦЕ или карбоанхидразе0. Штавише, додатак исхрани нитрата (отприлике 0,1 ммол/кг/дан) током 1 недеље није значајно променио еГФР (мерен клиренсом креатинина) у поређењу са плацебом код здравих младих мушкараца20.

Систематски преглед и мета-анализа која је истраживала различите факторе начина живота који се могу модификовати показали су да већи унос поврћа значајно смањује ризик од ЦКД (хронична бубрегаболест)208. Није познато у којој мери овај ефекат може бити повезан са повећаним уносом нитрата. До данас, ниједно плацебо контролисано клиничко испитивање није истраживало ефекте хроничне суплементације нитратима код пацијената сабубрегаболест. Међутим, унакрсна студија код пацијената са ЦКД (хронична бубрегаболест)(стадијуми 2-4) услед хипертензивних или дијабетичких нефропатија су показали значајно смањење крвног притиска и индекса бубрежне резистенције 4 х након једне дозе нитрата (300 мг)2. Штавише, проспективна студија са периодом праћења од скоро 6 година закључила је да је уобичајено висок унос нитрата и/или нитрита из извора исхране независно повезан са значајно смањеним ризиком од хипертензије и ЦКД. (хронична бубрегаболест)210.

Узето заједно, клиничке студије су показале да је суплементација нитратима повезана са снижавањем крвног притиска, што је изгледа израженије код пацијената са хипертензијом. Код здравих особа, овај ефекат није повезан са значајним променама убубрегафункција, док су повољни ефекти на бубрежну хемодинамику уочени код пацијената са ЦКД (хронична бубрегаболест). Потребна су будућа дугорочна, плацебом контролисана, рандомизована испитивања да би се утврдило да ли суплементација неорганским нитратима и/или нитритима враћа НО (азот оксид)биоактивност би могла бити користан адитивни третман за успоравање прогресијебубрегаболести повезани кардиоваскуларни и метаболички поремећаји. Такви ефекти су доследно пријављени у експерименталним студијама.

ЦКД (хронична бубрегаболест): КакоНЕ (азот оксид) утиче набубрегаболест

Закључци и будуће перспективе

Прошло је неколико деценија од открића НО (азот оксид)као неухватљиви релаксирајући фактор изведен из ендотела, али још увек постоје неке контроверзе у вези са његовим формирањем и правим идентитетом сигналног молекула, као и његових низводних сигналних и ефекторских места у здрављу и болести. НЕ (азот оксид)и друге биоактивне врсте азотних оксида имају кључну улогу у вишеструким физиолошким функцијама, укључујући модулацијубубрега, кардиоваскуларни и метаболички систем. НЕ (азот оксид)је класично изведен из НОС-а који зависи од Л-аргинина (синтаза азот оксида)изоформе, али се такође могу формирати ендогено путем серијских редукционих корака неорганских нитрата и нитрита. Овај нитрат-нитрит-НО (азот оксид)пут, који се може појачати исхраном, од посебног је значаја у условима у којима је активност НОС (синтаза азот оксида)систем је смањен или нефункционалан (односно хипоксија, исхемија и низак пХ). Низводна сигнализација и функционални ефекти су повезани и са цГМП зависним и са -независним механизмима. Смањено БР (азот оксид)биоактивност због компромитованог НО (азот оксид)генерација или повећан метаболизам је повезан са старењем ибубрега, кардиоваскуларни и метаболички поремећаји, који су често повезани са повећаном генерисањем РОС-а што доводи до оксидативног стреса. Убубрега, НЕ (азот оксид)је кључно укључен у ауторегулацију и модулацију тубуларног транспорта, што може бити од значаја за развој и напредовање хипертензије, ЦКД (хронична бубрегаболест), исхемијско-реперфузиона повреда и ДКД. Иако је неколико експерименталних студија показало повољне ефекте додавања нитрата и нитрита набубрегаболести повезане компликације, ови резултати чекају даље клиничко превођење. Постојеће и будуће нове стратегије које повећавају НОбиоактивност и смањују оксидативни стрес, путем фармаколошких и нутритивних приступа, могу имати терапеутски потенцијал за превенцију и лечењебубрегаболести повезане кардиометаболичке компликације. Један од изазова са таквим новим кандидатима за лек је оптимизација њихове просторне и временске испоруке како би се постигли жељени ефекти без икаквих нежељених поремећаја у нормалној физиолошкој редокс сигнализацији.